W sierpniu 2022 r., po 14 latach prac, Komisja Europejska opublikowała nowelizację Załącznika 1 do Dobrych Praktyk Produkcyjnych (ang. Good Manufacturing Practice, GMP) obowiązujących podczas wytwarzania sterylnych produktów leczniczych. Oprócz punktu 8.123 dotyczącego sterylizacji liofilizatorów, który wejdzie w życie w sierpniu 2024 r., zmiany te obowiązują od 25 sierpnia 2023 r., co dało branży farmaceutycznej czas na zrozumienie konsekwencji i wdrożenie dodatkowych środków wymaganych przez nowe wytyczne Na czym konkretnie polegają te zmiany i jaki mają wpływ na branżę?

Nowelizacja obejmuje zmiany w kilku obszarach produkcji farmaceutycznej, w tym obszarach zarządzania ryzykiem, higieny personelu, monitorowania środowiska i zapewnienia sterylności. Harmonizuje ona zasady wytwarzania sterylnych leków ze standardami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i Schematem Współpracy Inspekcji Farmaceutycznych (ang. Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme, PIC/S) w zakresie sterylnego wytwarzania leków, jest też lepiej dostosowana do wytycznych amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration, FDA) z 2004 r. dotyczących sterylnych produktów leczniczych wytwarzanych w procesie aseptycznym. Zmiany zawierają też nową sekcję dotyczącą farmaceutycznych systemów jakości, która uwzględnia zasady zarządzania ryzykiem jakości (ang. Quality Risk Management, QRM) w produkcji leków sterylnych; nową sekcję dotyczącą koncepcji strategii kontroli i ograniczania zanieczyszczeń (ang. Contamination Control Strategy, CCS) oraz sekcje, które uwzględniają najnowsze osiągnięcia w technologii sterylnego przetwarzania w produkcji, takie jak systemy barierowe ograniczonego dostępu (ang. Restricted Access Barrier Systems, RABS) i izolatory.

Skupienie się na kontroli zanieczyszczeń i technologiach sterylnego przetwarzania oznacza, że prawdopodobnie wzrośnie zapotrzebowanie na rozwiązania typu plug and play, które umożliwią producentom spełnienie nowych wymagań przy minimalnym wysiłku. Spotkaliśmy się z Claire Hutchison i Nicole Hunter z firmy Watson-Marlow Fluid Technology Solutions, aby porozmawiać o roli systemów jednorazowego użytku w spełnianiu wymogów GMP.

 

W jaki sposób zmiany wpłyną na firmy farmaceutyczne wytwarzające produkty sterylne i czy będą one wymagały znacznych inwestycji?

Nicole Hunter: Przemysł farmaceutyczny zmienił się diametralnie w ciągu 14 lat od ostatniej nowelizacji wytycznych GMP, a rozwój nowych terapii biologicznych przerósł ówczesne wymagania GMP. Wiele firm farmaceutycznych będzie zatem ściśle współpracowało z organami regulacyjnymi w celu wprowadzenia własnych środków bezpieczeństwa i kontroli zanieczyszczeń. Ostatnie zmiany GMP są wynikiem szeroko zakrojonych konsultacji z organami regulacyjnymi i przemysłem, więc chociaż firmy muszą zapewnić zgodność swoich procesów z tymi regulacjami, wiele z nich już je spełnia lub wymaga jedynie minimalnych dostosowań.

Być może najszerzej dyskutowanym nowym wymogiem w nowym Załączniku 1 jest test integralności przed użyciem po sterylizacji (ang. Pre-Use Post-Sterilisation Integrity Testing, PUPSIT). W ramach przygotowań do nowych wymogów wielu producentów biofarmaceutycznych już dodaje możliwość testowania PUPSIT do istniejących linii produkcyjnych oraz włącza PUPSIT do projektów nowych linii produkcyjnych.

Kolejną dużą zmianą związaną z wprowadzeniem nowego Załącznika 1 jest to, że firmy farmaceutyczne będą zobowiązane do posiadania w zakładach udokumentowanego systemu kontroli zanieczyszczeń. CCS musi uwzględniać wszystkie aspekty kontroli zanieczyszczeń i ich cyklu życia, przy czym ciągły przegląd skutkuje udokumentowanymi aktualizacjami w ramach systemu jakości. Nowe wymagania zachęcają do wdrażania innowacyjnych technologii produkcji sterylnej.

Claire Hutchison: Dla tych, którzy opracowują nowe procesy produkcyjne lub muszą zaktualizować swoje systemy w celu osiągnięcia zgodności, na rynku dostępne są już standardowe rozwiązania, które można łatwo zintegrować z liniami produkcyjnymi, aby ułatwić ten proces. Wstępnie zatwierdzone, zgodne z GMP zespoły jednorazowego użytku stanowią idealne rozwiązanie, które można zaprojektować pod kątem indywidualnych potrzeb produkcyjnych i dostarczać po sterylizacji promieniowaniem jonizującym. Takie systemy typu plug and play doskonale nadają się do przyspieszenia konfiguracji i zmiany w celu zwiększenia wydajności, wykorzystując technologię jednorazowego użytku zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi w celu ograniczenia ryzyka.

 

Czy zmiany wpłyną na dopuszczenie nowych produktów leczniczych do obrotu w Unii Europejskiej i czy będą miały wpływ na trwające badania kliniczne lub wnioski o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu?

Claire Hutchison: Zmiany te mogą w różny sposób wpływać na wprowadzanie nowych produktów leczniczych i trwające badania kliniczne oraz na wnioski o dopuszczenie do obrotu.

Po pierwsze, znowelizowany Załącznik 1 do GMP zawiera nowe wymogi związane z wytwarzaniem sterylnych produktów leczniczych, które mogą mieć wpływ na projektowanie procesów produkcyjnych i walidację nowych produktów. Może to skutkować wydłużeniem czasu opracowywania i zatwierdzania nowych produktów leczniczych.

Po drugie, zmiany mogą wymagać od producentów farmaceutycznych modyfikacji istniejących procesów produkcyjnych lub sprzętu, co może mieć wpływ na trwające badania kliniczne lub wnioski o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Jeśli producent musi zmodyfikować swój proces produkcyjny podczas trwającego badania klinicznego, może to wymagać wstrzymania badania do czasu wdrożenia i walidacji zmian.

Wreszcie, znowelizowany Załącznik 1 do GMP kładzie większy nacisk na zarządzanie ryzykiem i monitorowanie środowiska, co może wymagać szerzej zakrojonych badań i dokumentacji. Organy regulacyjne mogą potrzebować dodatkowego czasu na przegląd dokumentacji i zapewnienie zgodności z nowymi wymogami, co potencjalnie może skutkować wydłużeniem czasu oczekiwania na zatwierdzenie wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.

Ogólnie rzecz biorąc, konkretny wpływ będzie zależał od indywidualnych okoliczności każdego produktu i jego zastosowania. Ważne jest, aby producenci farmaceutyczni dokładnie przeanalizowali nowe wymagania oraz ocenili ich wpływ na swoje procesy i harmonogramy.

 

Jaki będzie to miało wpływ na koszty produktów farmaceutycznych i czy spowoduje zmiany w polityce cenowej lub refundacyjnej?

Nicole Hunter: Trudno jest z całą pewnością przewidzieć, w jaki sposób nowelizacja Załącznika 1 do GMP wpłynie na koszty produktów farmaceutycznych, ponieważ będzie to zależeć od różnych czynników, takich jak rodzaj produktu, stosowane procesy produkcyjne i zakres zmian niezbędnych do spełnienia nowych wymagań.

Prawdopodobne jest jednak, że wdrożenie będzie wymagało inwestycji w nowy sprzęt, technologie i szkolenie personelu, co może zwiększyć koszty produkcji. Ponadto zwiększony nacisk na zarządzanie ryzykiem i monitorowanie środowiska może wymagać bardziej rygorystycznych procedur testowania i monitorowania, co również może się przyczynić do wzrostu kosztów.

To, czy te zwiększone koszty spowodują zmiany w polityce cenowej lub refundacyjnej, będzie zależeć od różnic pomiędzy regionami, konkurencji na rynku, i gotowości podatników i rządów do zwiększenia refundacji.

 

Jakie kroki mogą podjąć pracownicy przemysłu farmaceutycznego, aby przygotować się do wdrożenia zmian w Załączniku 1 i jakie zasoby są dostępne do wsparcia ich działań?

Claire Hutchison: Aby przygotować się do wdrożenia tych zmian, pracownicy przemysłu farmaceutycznego mogą podjąć kilka kroków:

Zapoznać się: Poświęcić czas na dokładne zapoznanie się ze znowelizowanym Załącznikiem 1 do GMP i na zrozumienie zawartych w nim zmian.

Przeprowadzić analizę luk: Zidentyfikować wszelkie obszary, w których obecne procesy i procedury mogą nie być zgodne z nowymi wymaganiami. Pomoże to zidentyfikować zmiany, które należy wprowadzić.

Opracować plan wdrożenia: Plan ten powinien zawierać harmonogramy, wymagane zasoby i obowiązki w zakresie każdego zadania.

Przeszkolić personel: Cały personel zaangażowany w procesy produkcyjne musi zostać poinformowany o dotyczących go zmianach w Załączniku 1 do GMP i musi zostać przeszkolony w zakresie nowych wymagań w celu zminimalizowania ryzyka niezgodności.

Wziąć pod uwagę technologię i współpracę: Może być wymagane użycie nowej technologii lub modyfikacja istniejącej technologii. Pracownicy przemysłu farmaceutycznego powinni zapewnić wprowadzenie wszelkich niezbędnych zmian w procesach produkcyjnych.

Przeanalizować cały łańcuch dostaw: Ocena dostawców ma kluczowe znaczenie dla zgodności z regulacjami. W przypadku sterylnych systemów jednorazowego użytku weryfikacja zapewnienia sterylności powinna być przeprowadzana jako część procesu kwalifikacji dostawcy, a dowody sterylizacji powinny być sprawdzane przy odbiorze.

Przeprowadzać regularne audyty: Regularne audyty zapewnią ciągłą zgodność i pomogą zidentyfikować wszelkie problemy na wczesnym etapie, co umożliwi wczesne podjęcie działań naprawczych, zanim staną się one poważnymi problemami.

 

Ocena dostawców systemów jednorazowego użytku, w tym sterylizacji, ma kluczowe znaczenie dla wyboru i stosowania tych systemów. W przypadku sterylnych systemów jednorazowego użytku weryfikacja zapewnienia sterylności powinna być przeprowadzana jako część kwalifikacji dostawcy, a dowody sterylizacji każdej jednostki powinny być sprawdzane przy odbiorze”. Załącznik 1 do GMP.

 

Jak te zmiany wpłyną na łańcuch dostaw produktów farmaceutycznych i jak możemy złagodzić ewentualne zakłócenia?

Nicole Hunter: Podobnie jak w przypadku wszelkich zmian w systemach produkcyjnych, liczymy się z potrzebą wprowadzenia nowych łańcuchów dostaw, które mogą powodować opóźnienia w procesie produkcyjnym. Dostawcy muszą wykazać, że ich łańcuchy dostaw są w stanie sprostać temu zapotrzebowaniu. Zmiany te mogą jednak również stanowić okazję dla producentów do racjonalizacji i udoskonalenia swoich łańcuchów dostaw.

Claire Hutchison: Włączenie wstępnie zmontowanych produktów jednorazowego użytku może skutkować zmniejszeniem liczby wymaganych elementów i uproszczeniem łańcucha dostaw w porównaniu do zamawiania komponentów osobno i ich montażu we własnym zakresie. Pozwala to zmniejszyć zapasy i ułatwić producentom proces zakupowy. Może to również prowadzić do zmniejszenia ilości odpadów, ponieważ producent zamawia tylko potrzebne mu podzespoły, a nie nadmiarowy zapas węży czy innych komponentów. Redukcja odpadów przynosi korzyści kosztowe, ale także jest ważnym elementem w zakresie zrównoważonego rozwoju.

 

Wniosek

Jest mało prawdopodobne, aby przed ostateczną datą wdrożenia w sierpniu 2024 r. nastąpiły dalsze znaczące zmiany, ponieważ dokument przeszedł już szeroko zakrojony proces przeglądu i rewizji. W związku z tym w dokumencie mogą zostać wprowadzone już tylko drobne wyjaśnienia bądź poprawki w celu rozwiązania wszelkich kwestii lub błędów. Bycie na bieżąco z ostatnimi zmianami i wszelkimi dodatkowymi poprawkami będzie miało kluczowe znaczenie nie tylko dla zapewnienia zgodności z regulacjami, ale także pomoże producentom farmaceutycznym dostarczać pacjentom leki o najwyższej jakości. Specjaliści ds. procesów i regulacji mogą zapewnić pomocne wskazówki ułatwiające to przejście, a bliskie partnerstwo z dostawcami będzie kluczem do wzmocnienia sterylności procesów na całym świecie.

Linki:

Watson-Marlow Fluid Technology Solutions

 

 

Dr Nicole Hunter jest dyrektorem ds. globalnych usług regulacyjnych i walidacyjnych w Watson-Marlow Fluid Technology Solutions (WMFTS). Przed przejściem do Watson Marlow Nicole zajmowała stanowisko dyrektora ds. badań i rozwoju w Thermofisher Scientific, kierując zespołem chemików i mikrobiologów opracowujących urządzenia do diagnostyki in vitro. Doktorat w dziedzinie materiałoznawstwa farmaceutycznego obroniła na University of East Anglia w Wielkiej Brytanii. Nicole ma również doświadczenie w branży farmaceutycznej zdobyte podczas pracy w dziale odkrywania leków w Pfizer Animal Health. Jest aktywnym członkiem kilku branżowych grup roboczych i komitetów, w tym Biophorum, BPSA, ISO i BSI.

 

 

 

 

Claire Hutchison jest doświadczonym specjalistą ds. sektora Life Science w firmie Watson-Marlow Fluid Technology Solutions. Dzięki dyplomowi z wyróżnieniem w dziedzinie nauk biomedycznych i ponad 10-letniemu doświadczeniu w branży doskonale rozumie złożone wymagania branży. Claire rozpoczęła karierę w dziedzinie badań klinicznych, gdzie zdobyła doświadczenie w produkcji autologicznych terapii komórkowych w leczeniu raka. Następnie przeniosła się do działu produkcji szczepionek, gdzie zdobyła cenne doświadczenie w zakresie procesów produkcji szczepionek i kontroli jakości. Przechodząc do testów bezpieczeństwa biologicznego, przeprowadziła szeroki zakres testów in vitro, jednocześnie rozwijając wiedzę na temat bezpieczeństwa i zgodności z przepisami w branży. Przez całą swoją karierę Claire koncentrowała się również na walidacji systemów zarządzania jakością i pasjonuje się opracowywaniem rozwiązań, które poprawiają wydajność, jakość i bezpieczeństwo w sektorze nauk przyrodniczych.