Czym są leki biopodobne?

W Polsce przymiotnik „biopodobny” kojarzy się z określeniami „czekoladopodobny”, „seropodobny”, itp., które oznaczają produkty co prawda tańsze od oryginałów, ale za to mniej wartościowe, zastępcze, surogaty. Jest to niefortunne skojarzenie, całkowicie błędne w zastosowaniu do leków. Stało się ono jednak źródłem kolejnych nieporozumień polegających na porównywaniu, bądź wręcz przeciwstawianu „leków biologicznych” i „leków biopodobnych”. Tymczasem tych pojęć nie można z sobą ani porównywać, ani tym bardziej przeciwstawiać, gdyż dotyczą różnych poziomów rzeczywistości.

Pojęcie „leki biologiczne” jest nadrzędne. Określa ono leki, których substancje aktywne są polimerami lub agregatami (strukturami supramolekularnymi) wytwarzanymi jedynie przez żywe komórki. Pojęcie to obejmuje szerokie spektrum substancji, od stosunkowo mało skomplikowanych – jak hormon wzrostu lub insulina, do znacznie bardziej złożonych – jak przeciwciała, czy wektory genowe. Formalnie do leków biologicznych zalicza się także komórki stosowane w celach leczniczych [1].

W USA do określenia leków biologicznych biopodobnych stosuje się niekiedy termin follow-on biologics, którego polskim odpowiednikiem mógłby być termin „leki bionastępcze”. Nie wydaje się to jednak dobrym pomysłem, gdyż zbliżony termin „leki następcze” (follow-on drugs) stosowany jest do określania nowych (zazwyczaj chronionych patentowo) syntetycznych substancji czynnych, których właściwości farmakologiczne są tylko nieznacznie odmienne od ich poprzedników; jego synonimem jest nieco pejoratywny termin mee-to drugs [2].

Termin „leki biopodobne” jest więc typowym skrótem myślowym – w istocie mamy na myśli „leki biologiczne zarejestrowane na podstawie wykazania podobieństwa biologicznego do leku referencyjnego”. Pod pewnymi względami relacja pomiędzy lekami biopodobnymi a biologicznymi lekami referecyjnymi przypomina relację pomiędzy syntetycznymi lekami odtwórczymi (generykami) a ich lekami referencyjnymi. Zarówno leki biopodobne, jak generyczne są wytwarzane przez alternatywnych producentów po wygaśnięciu ochrony praw wyłacznych do leków niegdyś „oryginalnych”, które utraciły już atrybut innowacyjności, stając się lekami referencyjnymi. Róznica polega zaś na tym, że w przypadku syntetycznych substancji niskocząsteczkowych znana struktura chemiczna jednoznacznie determinuje własności farmakologiczne – taka zalezność nie zawsze jednak ma miejsce w przypadku leków biologicznych.

Gdy wykaże się tożsamość syntetycznej substancji czynnej metodami fizykochemicznymi, do rejestracji leku generycznego badania kliniczne (skuteczności i bezpieczeństwa) nie są potrzebne. Co najwyżej, w pewnych przypadkach (np. dla niektórych formulacji do podawania doustnego) wymagane jest wykazanie podobieństwa farmakokinetyki generyku i leku referencyjnego. Jednak w przypadku leków biologicznych, których cząsteczki są znacznie bardziej skomplikowane, metody fizykochemiczne nie zawsze są wystarczające do całkowitego i jednoznacznego określenia własności farmakologicznych. Niewielkie, trudno niekiedy dostrzegalne różnice mogą w znaczący sposób wpływać na ich bezpieczeństwo i skuteczność. Dlatego Europejska Agencja Leków (EMA, European Medicines Agency) uznała nie tylko, że do leków biologicznych termin „lek odtwórczy” (generyk) nie powinien być stosowany – ale także, że w ich przypadku potrzebne są szczególne procedury rejestracyjne.

Jak w Unii Europejskiej rejestrowane są leki biologiczne, innowacyjne i biologiczne biopodobne?

Obecnie w Unii Europejskiej leki biologiczne – zarówno innowacyjne, jak biopodobne – są oceniane i rejestrowane w trybie procedury scentralizowanej prowadzonej przez EMA z siedzibą w Londynie. Jest to urząd Wspólnoty Europejskiej, w którego pracach bierze udział około 4500 ekspertów z krajów członkowskich, w tym ponad 70 z Polski. Rejestracja leku wydawana w procedurze scentralizowanej jest automatycznie ważna we wszystkich krajach Unii Europejskiej – chociaż wprowadzenie leku na rynek każdego z krajów Unii jest już autonomiczną decyzją producenta. Uważa się, że procedura rejestracji centralnej (obowiązkowa zresztą także w przypadku niektórych innych rodzajów leków, np. przeciwwirusowych czy onkologicznych) jest korzystna zarówno dla producentów, jak i dla pacjentów. Z punktu widzenia firm farmaceutycznych korzyści wynikają z tego, że jedno postępowanie rejestracyjne — w przypadku pozytywnej decyzji — otwiera przed lekiem ogromny rynek. W krajach Unii Europejskiej mieszka przecież ponad pół miliarda ludzi. Z punktu widzenia pacjentów należy zaś zauważyć, że w pracy EMA sumuje się wiedza i doświadczenie ekspertów urzędów rejestracji leków wszystkich krajów członkowskich Unii Europejskiej.

Procedura rejestracji centralnej leków biologicznych — innowacyjnych, jak i biopodobnych — jest w Unii Europejskiej regulowana przez wytyczne określające, niekiedy drobiazgowo, wymagania stawiane takim lekom. Wytyczne te, stanowiące uzupełnienie wymagań farmakopealnych i wytycznych międzynarodowych, dotyczą wielu poziomów — od zagadnień ogólnych do przepisów określających specyficzne wymogi dla danego rodzaju leków, na przykład dla insulin czy erytropoetyn. W przypadku leku biologicznego będącego wariantem biologicznego leku referecyjnego obecnego już na rynku od wielu lat aplikant musi wybrać jedno z dwóch podejść: może przedstawić dokumentację porównawczą wykazującą biopodobieństwo swojego leku z lekiem referencyjnym, bądź może przedstawić dokumentację pełną – to znaczy taką, jaka jest wymagana dla leku innowacyjnego mimo, że jego lek nie jest przecież innowacyjny. Formalnie obie drogi są równoważne. W dokumentacji leku biopodobnego przedstawione musi jednak być porównanie z lekiem referencyjnym, przeprowadzone na wszystkich poziomach: chemiczno-farmaceutycznym, biologiczno-farmakologicznym, a także klinicznym. Zakres niezbędnych badań toksykologicznych oraz klinicznych jest istotnie mniejszy, ale zawsze wymagane są porównawcze badanie farmakokinetyczno-farmakodynamiczne oraz badanie immunogenności.

Wprowadzenie możliwości rejestracji leków biologicznych poprzez wykazanie ich biopodobieństwa do odpowiednich leków biologicznych referencyjnych, przy zmniejszeniu wymagań dotyczących badań klinicznych, jest źródłem znaczących oszczędności. Należy jednak stanowczo podkreślić, że przy podejmowaniu decyzji o rejestracji leków biologicznych biopodobnych, podobnie jak w przypadku wszystkich innych decyzji, Europejska Agencja Leków nie bierze w ogóle pod uwagę przewidywanej ceny leku – oceniana jest wyłącznie jego skuteczność i bezpieczeństwo.

Czy leki biopodobne mogą być zamiennikami leków oryginalnych?

Dopuszczenie leku do obrotu wiąże się z określeniem wskazań rejestracyjnych, w których dany lek jest uznany za skuteczny i bezpieczny – czyli cechuje go pozytywny stosunek korzyści do ryzyka. Wymogi dotyczące badań niezbędnych do wykazania skuteczności i bezpieczeństwa ustalane są każdorazowo w zależności od charakteru leku. Formalnie w zakresie wskazań rejestracyjnych lek biologiczny biopodobny może być zamiennikiem leku biologicznego refercyjnego.

Wiadomo, że sposób wytwarzania leku nie jest niezmienny, a w przypadku leków biotechnologicznych nawet bardzo drobne zmiany mogą skutkować nieprzewidywalnymi zmianami własności immunologicznych. Wprowadzenie zmiany technologii wytwarzania leku biotechnologicznego wymaga przeprowadzenia badań nieklinicznych wykazujących, że nie doszło do zmiany właściwości leku – badania kliniczne są jednak w tych przypadkach bardzo rzadko wymagane. Ewentualne różnice pomiędzy lekiem biopodobnym i referencyjnym mogą nie być  większe, niż różnice pomiędzy seriami leku referencyjnego wyprodukowanymi przed i po wprowadzeniu zmian w technologii wytwarzania. Eksperci kliniczni uważają jednak, ze w przypadku przewlekłego stosowana leku biologicznego (np. insuliny, erytropoetyny czy hormonu wzrostu) – jeśli to możliwe – należy unikać częstych zmian, np. zastępowania leku referencyjnego biopodobnym lub odwrotnie.

Czy możemy być pewni, że leki biopodobne są bezpieczne?

Dotychczasowe doświadczenia z lekami biologicznymi biopodobnymi na terenie Unii Europejskiej są pozytywne. W ostatnich latach wykryto kilka przypadków nieprzewidzianych i groźnych skutków ubocznych powodowanych przez leki biologiczne pochodzące ze źródeł naturalnych (heparyna), z osocza ludzkiego (gamaglobulina) i leki biotechnologiczne innowacyjne (jedna z erytropoetyn). Jednak w przypadku leków biologicznych biopodobnych nieprzewidzianych skutków ubocznych dotychczas nie sygnalizowano.

Konkurencja na rynku spowoduje spadek cen

Nie ulega wątpliwości, że leki biologiczne otworzyły nowe perspektywy przed medycyną. Dla przykładu można wymienić: insuliny (leczenie cukrzycy), heparyny (leczenie zakrzepicy i zawałów, krążenie pozaustrojowe), erytropoetyny (leczenie anemii, szczególnie w niewydolności nerek) czy hormon wzrostu (leczenie niskorosłości). Wraz z upowszechnieniem ich stosowania rynek leków biologicznych stał się znaczącą częścią rynku leków. Już w 2008 roku światowy rynek erytropoetyn przekroczył 11 miliardów dolarów amerykańskich, a sprzedaż w wysokości ponad 1 miliarda USD odnotowano dla każdej z dziesięciu najważniejszych grup leków biologicznych [3].

W ostatnich latach rynek leków biologicznych (przede wszystkim rekombinowanych białek oraz przeciwciał monoklonalnych) rozwija się znacznie szybciej niż rynek pozostałych leków. Wskazuje to na ich rosnące znaczenie w medycynie, ale jednocześnie pociąga za sobą zwiększenie wydatków, w tym także (a nawet przede wszystkim) wydatków ze środków publicznych.

Możliwość rejestracji leków biologicznych poprzez wykazanie ich biopodobieństwa do leków referencyjnych jest rozwiązaniem stosunkowo nowym — wytyczna europejska w tym zakresie weszła w życie w 2005 roku. Liczba leków biologicznych dopuszczonych na rynek europejski na podstawie wykazania biopodobieństwa nie jest jeszcze duża. Oceniano jednak, że obniżenie ceny tylko 5 wiodących leków biologicznych tylko o 20% w skali całej Unii Europejskiej przyniosłoby oszczędności rzędu 1,6 miliarda euro rocznie. Ponieważ w najbliższych kilku latach zakończy się okres ochrony patentowej wielu kolejnych leków biotechnologicznych (w tym przeciwciał monoklonalnych), z pewnością pojawią się kolejne leki biologiczne biopodobne [4].

Literatura:

1. European Medicines Agency. Summary report on the EMA workshop on stem cell-based therapies. London, 10 may 2010. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document__library/Report/2010/07/WC500094124.pdf (1 maja 2011).

2. Lybecker K. The Case for Incremental Innovation: The Importance of Protecting Follow-on Pharmaceutical Discoveries. http://www.ipwatchdog.com/2014/06/23/the-case-for-incremental-innovation/id=50155/ (30 września 2014).

3. Global Biotechnology Market Review & World Top Ten Biotech Drugs 2008.World Top Companies, Medicinal Brands, Biologics and Market Trends. http://knol.google.com/k/global-biotechnology-market-review-world-top-ten-biotech-drugs-2008# (4 maja 2011).

4. Ledford H. ’Biosimilar’ drugs poised to penetrate market. Nature 2010; 468: 18-19.
 

Źródło: ECCO International Communications Network
Fot. freeimages.com