Od pomysłu do produkcji w dużej skali – zgodne pomiary mile widziane

Już na etapie odkrywania nowych produktów farmaceutycznych, poprzez fazę ich badań i rozwoju, następnie procesy produkcji na niewielką skalę, aż po produkcję wielkoseryjną, operatorom towarzyszy potrzeba wiarygodnych pomiarów określonych parametrów. Najczęściej wykorzystywane są pomiary temperatury, pH, przewodności oraz stężenia tlenu rozpuszczonego czy ciśnienia. Niemniej jednak współczesne techniki pomiarowe pozwalają rozszerzyć monitoring o szereg dodatkowych wielkości, które dotąd zarezerwowane były wyłącznie do badań laboratoryjnych i służyły dokładnemu  dostrojeniu parametrów procesu. Możemy tutaj przytoczyć kilka najistotniejszych, które dotyczą:

- pomiarów gęstości i stężenia medium za pomocą przepływomierzy masowych Coriolisa

- pomiarów lepkości z użyciem przepływomierzy Coriolisa lub lepkościomierzy częstotliwości   

   rezonansowej

- optycznych pomiarów mętności medium pozwalających określić czystość np. wody do produkcji

- spektralnych pomiarów np. kontroli rozdziału chromatografii

- spektrofotometrycznych pomiarów barwy medium

- pomiarów równomierności rozłożenia i zawartości substancji czynnej w tabletkach z użyciem  

  spektroskopii Ramanowskiej w celu walidacji procesu

Dążenie do jakości in-line 

Z możliwościami opomiarowania wiąże się koncepcja przeniesienia parametrów jakościowych mierzonych dotąd w laboratorium wprost do środowiska produkcji. Oczywiście wdrożenie takiej strategii wymaga wcześniejszej kwalifikacji urządzeń analitycznych. Muszą one zostać zatwierdzone oraz dopasowane do  ustalonego procesu produkcji.  Bardzo ważny jest tutaj element Quality by Design (QbD), który pozwala na bezproblemową integrację urządzeń w wymagającym środowisku wytwarzania farmaceutycznego. QbD obejmuje zarówno sferę higienicznego designu urządzeń, jak również odpowiednią dokumentację. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zdefiniowała skuteczny mechanizm obejmujący zarówno fazę projektu, analizy oraz kontroli wytwarzania w procesach farmaceutycznych w ramach Process Analytical Technology (PAT), czyli technologii analitycznej procesu. Wspomniany mechanizm dotyczy zidentyfikowania i wdrożenia pomiarów krytycznych parametrów procesu, które mają bezpośredni wpływ na jakość wytwarzanych produktów. Dobrym przykładem wdrożenia PAT mogą być: monitorowanie w czasie rzeczywistym hodowli komórkowych (wytwarzanie ciągłe i wsadowe), kontrola procesów fermentacji (aktywne substancje farmaceutyczne (API), monitoring punktu końcowego reakcji czy też kontrola punktu końcowego powlekania tabletek.

Wspólną cechą standaryzacji technologii PAT w obu kierunkach łańcucha produkcyjnego w każdym przypadku będzie zawsze przede wszystkim redukcja ilości analiz laboratoryjnych, mniejsze obciążenie personelu pracą, pełna płynność procesu i brak ryzyka zanieczyszczenia wsadu.   

Od weryfikacji poza procesem do automatycznej diagnostyki i sprawdzenia

Obok automatyzacji procesów pojawia się zagadnienie weryfikacji pracy urządzeń. Aby spełnić wymagania przepisów prawnych, użytkownik jest bardzo często zmuszony do wykonywania okresowo identyfikowalnych kalibracji przyrządów pomiarowych w celu zapewnienia jakości pomiaru oraz tym samym produktu. Jednak kalibracje są kosztowne, czasochłonne, powodują przestoje w procesie technologicznym i dodatkowo stwarzają zwiększone ryzyko kontaminacji z powodu uszkodzonych uszczelnień procesowych. Z punktu widzenia operatora "idealny" przyrząd pomiarowy powinien być samokalibrujący, co eliminuje potrzebę zewnętrznej kalibracji. Decyzja o tym, jak często zaplanować ponowną kalibrację może być trudna; ale bezpieczeństwo produktu ma zawsze najwyższy priorytet, a jakość produktu nigdy nie może być zagrożona. Wyzwaniem jest znalezienie właściwej równowagi pomiędzy oszczędnością kosztów operacyjnych poprzez wydłużenie okresów między kalibracjami a zapewnieniem niezawodności procesu. Głównym problemem związanym z wydłużonymi cyklami kalibracji jest nieznany okres pomiędzy kolejnymi kalibracjami. W tym celu stosuje się algorytmy wykorzystujące wykrywanie błędów systematycznych w pracy danego urządzenia. "Systematyczny" oznacza tutaj, że wada lub błąd został ułatwiony lub spowodowany przez sposób użytkowania. Przykładem tego może być korozja na czujniku, ponieważ materiał czujnika nie jest odpowiedni dla danego płynu. Do tej kategorii należy również zwiększona niepewność wynikająca z wpływu warunków procesowych, nieprawidłowego projektu lub wadliwej instalacji. Przyczyny zawsze wynikają z interakcji pomiędzy urządzeniem a aplikacją. Ponadto przyczyny te występują zazwyczaj już w momencie instalacji urządzenia lub mogą zostać wykryte w momencie jego uruchomienia. Systematycznym błędom można więc zapobiegać poprzez prawidłowe zaprojektowanie i uruchomienie urządzenia. Dla przykładu wybór właściwego materiału części zwilżanych dla urządzeń ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia biokompatybilności w aplikacjach farmaceutycznych. Korozja, ścieranie i wypłukiwanie są niedopuszczalne, aby zapobiec zanieczyszczeniu procesu. W zastosowaniach GMP (Good Manufacturing Practice) właściwe materiały są często definiowane na wczesnym etapie walidacji procesu; zazwyczaj podczas kwalifikacji projektu (DQ). Dlatego w środowisku GMP błędy systematyczne, takie jak korozja i ścieranie, można wykluczyć z obliczeń prawdopodobieństwa. Ważne w tym względzie jest, aby miernik był wybrany i obsługiwany zgodnie ze specyfikacją producenta.

Endress+Hauser dostarcza urządzenia pomiarowe wyposażone w automatyczną diagnostykę Heartbeat Technology, która pomaga wykrywać opisane wyżej błędy, jak również umożliwia przeprowadzenie weryfikacji udokumentowanej unikatowym raportem.  

Podsumowanie

Rozwój techniki pomiarowej w ostatnich dekadach umożliwił wprowadzenie zwartych w konstrukcji i spełniających surowe wymagania urządzeń pomiarowych, które w stosunkowo łatwy sposób mogą zostać zaadaptowane i zastosowane do pracy w instalacjach wytwarzających produkty farmaceutyczne. Na całej skali produkcji zapewnienie spójnych wartości pomiarów pozwala na szybsze uwalnianie produktów i zwiększa dostępność instalacji zakładowych. Automatyzacja pomiarów umożliwia też zmniejszenie lub eliminację czasów wstrzymania w oczekiwaniu na wyniki z oznaczeń laboratoryjnych, co wiąże się wprost ze zwiększeniem płynności produkcji. Dodatkowo, opomiarowanie online pozwala lepiej wykorzystać zasoby oraz oszczędzić energię i czas. Równolegle obniżane jest ryzyko – zyskujemy możliwość natychmiastowej odpowiedzi na zmiany zachodzące w procesie, by produkty były wytwarzane z założoną specyfikacją jakościową. Nie sposób też nie wspomnieć o korzyści wynikającej z większej transparentności danych procesowych oraz parametrów jakości wraz z zabezpieczeniem wizerunku marki.