Badania wykazują, że dysbioza jelitowa powoduje nasilenie stanu stłuszczenia wątroby poprzez zwiększenie stanu zapalnego. Strategie leczenia niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby obejmują poprawę równowagi metabolicznej, insulinooporności, dyslipidemii i dysbiozy jelitowej. Ze względu na wiele czynników patologicznych uczestniczących w rozwoju stłuszczeniowej choroby wątroby, nie ma jednego leku, który mógłby całkowicie wyleczyć tę chorobę.

Oś jelitowo-wątrobowa

Wątroba jest centrum metabolicznym organizmu, reguluje i koordynuje funkcje przemiany materii. Odgrywa kluczową rolę w przemianie materii i wpływa na wszystkie inne narządy organizmu. Wątroba i jelita są ze sobą silnie powiązane, a zmiany w funkcjonowaniu jednego z nich silnie wpływają na drugi. Związek pomiędzy jelitami a wątrobą, zwany osią jelitowo-wątrobową, jest jednym z najważniejszych powiązań pomiędzy mikrobiotą jelitową a wątrobą. Jeśli homeostaza osi jelitowo-wątrobowej jest zaburzona, metabolity i składniki pochodzące z mikrobioty jelitowej są przenoszone do wątroby i wywołują w niej zmiany patologiczne. Oprócz bezpośredniego wpływu, jelita również okazały się wpływać na funkcje immunologiczne, wrażliwość na insulinę i homeostazę metaboliczną, które mogą bezpośrednio wpływać na funkcjonowanie i zdrowie wątroby.

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD)

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest zespołem schorzeń wynikających z gromadzenia się nadmiaru tłuszczu w wątrobie. Nieleczona choroba może prowadzić do rozwoju niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH).

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest najczęstszą chorobą wątroby, a NASH jest jednym z najczęstszych wskazań do jej przeszczepienia. Objawy kliniczne NAFLD obejmują początkowe objawy stłuszczenia wątroby (zwiększone lub nieprawidłowe odkładanie się tłuszczu w wątrobie) do stłuszczeniowego zapalenia wątroby (stan zapalny towarzyszący odkładaniu się tłuszczu), które może prowadzić do zwłóknienia i niealkoholowej marskości [1]. Szacuje się, że liczba zachorowań na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby wynosi około miliarda przypadków. Choroba ta charakteryzuje się różnorodnymi objawami i występuje u wszystkich grup etnicznych na całym świecie, dotykając w równym stopniu obie płcie.

Przyczyny niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby

NAFLD jest zaburzeniem metabolicznym, które powstaje z powodu braku równowagi we współdziałaniu czynników hormonalnych, żywieniowych i genetycznych. Charakteryzuje się naciekami tłuszczowymi z nasilonym stanem zapalnym wątroby. Zaburzenia równowagi hormonów metabolicznych, insulinooporność, dyslipidemia, dysbioza jelitowa, otyłość i wysoki poziom cukru we krwi są czynnikami ryzyka rozwoju stłuszczenia wątroby.

Hormony odgrywają kluczową rolę w określaniu przebiegu i kierunku metabolizmu w organizmie. Równoważą one nadmierne i niedostateczne zaopatrzenie w składniki odżywcze poprzez wpływ na łaknienie i uczucie sytości, które determinują nawyki żywieniowe. Hormony, takie jak glukagonopodobny peptyd-1, insulina, leptyna i adiponektyna, grelina regulują uczucie sytości i głodu. Zmiana ich poziomu w kierunku nadmiernego spożycia prowadzi do otyłości i zaburzenia równowagi w metabolizmie makroskładników odżywczych, co może mieć duży wpływ na rozwój choroby stłuszczeniowej wątroby [2].

Dysbioza jelitowa jest zaburzeniem równowagi flory bakteryjnej w jelitach, co ostatecznie prowadzi do pogorszenia stanu zdrowia. Mikrobiota jelitowa składa się z pożytecznych mikroorganizmów zasiedlających jelita, które zapewniają różne korzyści zdrowotne, w tym regulację metabolizmu, immunoregulację i hamowanie rozmnażania się patogennych mikroorganizmów. Mikrobiom jelitowy zależy bezpośrednio od nawyków żywieniowych. Wykazano, że żywność bogata w tłuszcze nasycone i węglowodany, ale uboga w błonnik pokarmowy, powoduje zmniejszenie zasiedlenia organizmu przez pożyteczne mikroorganizmy. Zmieniona flora bakteryjna prowadzi do zaburzeń w obrębie ścisłych połączeń nabłonka jelitowego, przez które bakterie uzyskują dostęp do obiegu ogólnoustrojowego i uwalniają cytokiny prozapalne sprzyjające stłuszczeniu wątroby i jej zapaleniu. W związku z tym, żywność może mieć wpływ na zdrowie wątroby poprzez bezpośredni wpływ na bilans energetyczny oraz stan flory bakteryjnej jelit [3].

Spośród wszystkich innych hormonów wpływających na metabolizm, insulina jest kluczowym hormonem, który bezpośrednio wpływa na rozwój niealkoholowego stłuszczenia wątroby. Główną rolą insuliny w organizmie jest wspieranie magazynowania glikogenu, hamowanie glukoneogenezy i pobudzanie syntezy de novo kwasów tłuszczowych w wątrobie, a także wspieranie wychwytu glukozy i syntezy lipidów w tkance tłuszczowej. Niefunkcjonująca insulina lub jej niedobór prowadzi do wewnątrzwątrobowej akumulacji lipidów (stłuszczenia) i nasilonego wydzielania triglicerydów w postaci lipoprotein o bardzo małej gęstości. Zwiększony poziom lipidów w osoczu powoduje, że tkanka tłuszczowa jest podatna na lipotoksyczność, co prowadzi do zaostrzenia insulinooporności poprzez stan zapalny [4].

Preparaty roślinne, które mają szereg biologicznie aktywnych cząsteczek o wielu korzyściach farmakologicznych, stanowią obiecującą alternatywę leczenia NAFLD, aczkolwiek słabo zbadaną.

Wpływ kurkuminoidów na zdrowie wątroby i jelit

Kurkuminoidy są bioaktywnymi substancjami pochodzącymi z jednego z najbardziej cenionych i badanych tradycyjnych leków – kurkumy. Związki te należą do kategorii fitochemikaliów roślinnych zwanych polifenolami; są one również określane jako żółte pigmenty ze względu na ich żywy złoty kolor. W wyniku wielu badań, stwierdzono, że właściwości lecznicze kurkumy wynikają z obecności w niej kurkuminoidów. Różne związki, takie jak kurkumina, demetoksykurkumina (DMC) i bis-demetoksykurkumina (BDMC) stanowią ważne składniki kurkuminoidów zawartych w kurkumie. Kurkuminoidy te wpływają na różne aspekty funkcjonowania organizmu, co ostatecznie przekłada się na poprawę zdrowia u ludzi.

Kurkuminoidy korzystnie wpływają na poprawę lub złagodzenie zaburzeń równowagi metabolizmu, tj. zarządzanie prawidłowym poziomem cukru we krwi, kontrolę wagi i inne zaburzenia metabolizmu.

Kilka badań wskazuje, że kurkuminoidy mogą wpływać na czynniki zmniejszające ryzyko związane z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby.

Wykazano, że kurkuminoidy zmniejszają zmieniony poziom adipokin w surowicy krwi u osób z cukrzycą typu 2. Badanie przeprowadzono u 118 pacjentów przez 12 tygodni. Poziom adipokin w surowicy krwi, takich jak adiponektyna, leptyna, grelina i czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) mierzono na początku i na końcu okresu badania. Wyniki wykazały, że suplementacja kurkuminoidów zwiększała poziom adiponektyny, podczas gdy stosunek leptyny do adiponektyny (miara miażdżycy) oraz poziom leptyny były obniżone niezależnie od zmiany masy ciała i odzwierciedlały spadek poziomu prozapalnego TNF-α [5].

Suplementacja kurkuminoidów wykazała działanie normalizujące poziom lipidów w surowicy krwi u osób z cukrzycą typu 2. Wyniki badania wykazały, że suplementacja kurkuminoidów obniżyła poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości i trójglicerydów, a poprawiła poziom HDL. W badaniu stwierdzono, że suplementacja kurkuminoidów może przyczynić się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z dyslipidemią, ponieważ obniża ona poziom wskaźników aterogenności w surowicy krwi [6].

Właściwości antyoksydacyjne kurkuminoidów zostały potwierdzone zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. Zdolność ta jest przypisywana ich silnemu zmiataniu wolnych rodników – reaktywnych form tlenu i reaktywnych form azotu. Wykazano również, że wpływają one na zwiększenie produkcji enzymów antyoksydacyjnych, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa i katalaza [7]. Różne badania przeprowadzone na ludziach wykazały, że suplementacja kurkuminoidów łagodzi ogólnoustrojowy stres oksydacyjny [8].

Wykazano, że kurkuminoidy pozytywnie wpływają na funkcjonowanie flory bakteryjnej jelit; wykazano, że poprawiają zarówno liczbę, jak i rodzaj korzystnych mikroorganizmów w jelitach. W badaniu klinicznym oceniano wpływ kurkuminy na florę bakteryjną jelit przy użyciu sekwencjonowania genów 16S rDNA w próbkach stolca. Wyniki wykazały, że suplementacja (6000 mg/dzień przez 8 tygodni) zwiększyła liczbę Bacteroides spp., Citrobacter spp., Cronobacter spp., Enterobacter spp., Enterococcus spp., Klebsiella spp., Parabacteroides spp. i Pseudomonas spp. w jelitach [9].

ykazano, że kurkuminoidy pomagają w utrzymaniu ogólnego stanu zdrowia wątroby i łagodzą choroby wątroby poprzez potencjalne właściwości antyoksydacyjne oraz poprzez wpływ na różne mechanizmy komórkowe i molekularne związane z przewlekłym stanem zapalnym. Wykazano, że kurkuminoidy hamują działanie cytokin prozapalnych, produktów peroksydacji lipidów, PI3K/Akt oraz hamują aktywację komórek gwiaździstych wątroby, a także poprawiają odpowiedź komórkową na stres oksydacyjny, taką jak ekspresja Nrf2, SOD, CAT, GSH, GPx i GR. Jako antyoksydant działa jako zmiatacz wolnych rodników nad aktywnością różnych rodzajów reaktywnych form tlenu poprzez swoją grupę fenolową, β-diketonową i metoksy (10).

Sposób działania Kurkuminoidy mogą działać na różne sposoby w leczeniu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, np. normalizują stężenie lipoprotein w surowicy, zmniejszają oporność na insulinę, poprawiają równowagę glikemiczną surowicy, zmniejszają stres oksydacyjny, poprawiają kondycję flory bakteryjnej jelit i poprawiają sprawność wątroby poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego wątroby. Dlatego też kurkuminoidy są substancjami, które mogą wpływać na poprawę przebiegu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (rys. 1).

Kliniczna walidacja działania kurkuminoidów na NAFLD

Badanie miało na celu zbadanie wpływu kurkuminoidów w leczeniu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. W badaniu podawano kurkuminoidy wraz z piperyną (naturalną substancją zwiększającą biodostępność z czarnego pieprzu). Badanie było randomizowane, kontrolowane, prowadzone w grupach równoległych z udziałem 70 osób z rozpoznaną ultrasonograficznie NAFLD. Badanym podawano albo 500 mg kurkuminoidów z 5 mg piperyny (n = 35) albo placebo (n = 35) dziennie przez 12 tygodni. Oceniono wpływ kurkuminoidów na enzymy wątrobowe, profil lipidowy i wskaźniki glikemii w surowicy krwi. Oceniono również nasilenie NAFLD (na podstawie badania sonograficznego) oraz czynność wątroby (za pomocą wskaźników biochemicznych) na początku i na końcu okresu badania. Suplementacja kurkuminoidów znacząco poprawiła parametry lipidowe surowicy, markery zdrowia wątroby (enzymy wątrobowe) oraz inne markery funkcji wątroby (rys. 2-4). Obok poprawy parametrów biochemicznych, suplementacja znacząco wpłynęła na poprawę nasilenia NAFLD. Badanie to sugeruje korzystny wpływ kombinacji kurkuminoidów i piperyny na nasilenie choroby u osób z NAFLD (11).

***

Kurkuminoidy redukują różne patologiczne czynniki ryzyka, takie jak dyslipidemia, insulinooporność, dysbioza jelitowa i stan zapalny, które biorą udział w rozwoju niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. Dlatego też kurkuminoidy są substancjami, które są potencjalnie przydatne w leczeniu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, a także wspomagają zdrowie jelit.