W ostatnim czasie FDA i europejskie agencje leków wielokrotnie odnotowały problemy wytwórców z brakiem integralności danych, stwierdzając, że dane są niewiarygodne lub nieważne. Taki wniosek podważa zdolność fi rmy do zapewnienia odpowiedniej jakości produktów leczniczych, ponieważ w zasadzie wszystkie decyzje związane z wytwarzaniem, badaniem i wprowadzaniem leków na rynek oparte są na rzetelności dokumentacji i raportowanych danych. Wytwórcy, pacjenci i organy kompetentne polegają na tym, że dokumenty i dane są wiarygodne oraz zapewniają wymaganą jakość produktów leczniczych. Problemy z zachowaniem integralności danych mogą stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta i spowodować sankcje wobec wytwórców ze strony urzędów, które mogą być bardzo dotkliwe i obejmować kary fi nansowe, działania wstrzymujące rejestrację leków, ich wytwarzanie, import lub dystrybucję.

Czym jest integralność danych?

„Integralność danych ma fundamentalne znaczenie w Farmaceutycznym Systemie Jakości, który zapewnia, że leki są wymaganej jakości” – tak zaczynają się jakość wytyczne wydane w 2015 r. przez MHRA, brytyjską agencję leków1. Wielu z nas zadaje sobie pytanie, co to właściwie znaczy, że dane mają być integralne? Zgodnie z wytycznymi MHRA, dane powinny być „ALCOA”, czyli posiadać pięć podstawowych atrybutów, natomiast integralność danych defi niuje się jako zakres, w jakim wszystkie dane są kompletne, spójne i dokładne w całym cyklu życia danych. Na kilka rzeczy warto zwrócić uwagę w tej defi nicji. Po pierwsze, niezwykle ważne jest to, że dane muszą zachować integralność przez cały okres „ich życia”, czyli od ich wygenerowania, aż do czasu, w którym nie są już wymagane i mogą zostać usunięte. Po drugie, defi nicja nie mówi nic o formie danych, bowiem dotyczy zarówno danych w formie papierowej, jak i elektronicznej. Aby spełnić wymagania defi nicji, po wygenerowaniu danych, należy utrzymywać procesy mające na celu ochronę oryginalnych danych przed przypadkową lub celową modyfi kacją, sfałszowaniem lub usunięciem. W Farmaceutycznym Systemie Jakości regulacje GMP wymagają integralności wszystkich danych regulowanych przez GMP, które są uzyskiwane lub pochodzą z danych źródłowych (np. świadectwa analiz, raporty itd.). Za dane źródłowe, czasami określane jako „dane surowe”, uważa się oryginalne dokumenty lub zapisy przechowywane w formacie, w którym zostały pierwotnie wytworzone lub przechowywane w formie kopii zgodnej z oryginałem, niezależnie od tego czy jest to format elektroniczny czy papierowy. Dane źródłowe stanowią podstawę do tworzenia dokumentów i danych, w oparciu o które podejmowane są decyzje dotyczące wytwarzania i kontroli leków. Są one często weryfi kowane podczas inspekcji farmaceutycznych. Oczekuje się, że dane źródłowe powinny być w sposób dokładny i trwały zapisane w czasie rzeczywistym, czytelne i dostępne w cyklu życia danych, a ponadto powinny  pozwalać na pełną rekonstrukcję czynności wynikających z wygenerowania danych. Dane mogą być generowane przez człowieka w formie papierowych zapisów będących konsekwencją manualnych obserwacji lub przez maszyny o różnym stopniu złożoności. Dla kontroli danych generowanych przez proste urządzenia wystarczy zwykła kalibracja, a wydruki są reprezentatywne dla oryginalnych danych, natomiast w przypadku złożonych systemów, takich jak skomputeryzowane urządzenia w laboratorium kontroli jakości, np. HPLC, GC, UV lub jeszcze bardziej złożone systemy skomputeryzowane, takie jak LIMS czy systemy typu ERP, wydruki nie są w pełni reprezentatywne dla oryginalnych danych. Takie systemy, jeżeli nie są odpowiednio zarządzane, mogą pozwalać na manipulacje danymi.

Czym grozi brak integralności danych?

Howard Sklamberg, wysoki rangą funkcjonariusz FDA, powiedział, że brak integralności danych często oznacza po prostu fałszowanie2. Nie ma wątpliwości, że brak integralności danych może wpływać bezpośrednio na jakość produktów i stanowić ryzyko dla bezpieczeństwa pacjentów, stąd nie dziwi ostre podejście inspekcji farmaceutycznej w przypadku stwierdzenia takich niezgodności. Jedne z najbardziej surowych sankcji przeciwko fi rmie farmaceutycznej odnotowano w USA w 2012 r., kiedy FDA złożyło do sądu w stanie Maryland bezprecedensowy „consent decree” przeciwko jednej z największych fi rm farmaceutycznych w Indiach, dystrybuującej swoje produkty na rynku amerykańskim, w związku ze stwierdzonymi odchyleniami od Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz problemami z integralnością danych3. Stwierdzone niezgodności dotyczyły m.in. antydatowania testów oraz przedkładania danych testowych, dla których nie było badanych prób. Zgodnie z porozumieniem zawartym 13 maja 2013 r. firma zgodziła się na zapłatę 500 mln USD4. W styczniu 2015 r. Europejska Agencja Leków wydała bezprecedensową rekomendację zawieszenia pozwoleń na dopuszczenie do obrotu oraz w rezultacie sprzedaży i dystrybucji około 700 produktów leczniczych dystrybuowanych na rynkach Unii Europejskiej w związku z manipulacją danymi podczas prób klinicznych prowadzonych przez indyjską fi rmę GVK Biosciences5. Skalę tego wydarzenia pokazuje fakt, że po podtrzymaniu sankcji przez Komisję Europejską, Indie w sierpniu 2015 r. wstrzymały rozmowy dotyczące negocjacji o wolnym handlu pomiędzy UE i Indiami. Wydaje się, że weryfi kacja zapewnienia integralności danych na stałe stanie się żelaznym punktem agendy podczas inspekcji farmaceutycznych. Inspektorzy już potwierdzają, że będą dokładnie przyglądać się zapisom pod kątem wprowadzanych w nich zmian – są szkoleni, aby coraz lepiej wykrywać symptomy problemów z danymi².

Fot. photogenica.pl

Cały artykuł można przeczytać w numerze 4-5/2015 magazynu "Przemysł Farmaceutyczny"