Ustawowym obowiązkiem każdej Osoby Wykwalifi kowanej, która przystępuje do certyfi kacji danej serii produktu leczniczego przed podjęciem decyzji o zwolnieniu jej do obrotu lub dystrybucji, jest poświadczanie, że dana seria została wytworzona i skontrolowana zgodnie z przepisami prawa oraz z wymaganiami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. Jednym z kluczowych atrybutów tego procesu, oprócz ogólnie rozumianej oceny warunków wytwarzania, jest ocena zgodności wyników badań wyrobu gotowego z wymaganiami specyfi kacji obowiązującej przy zwolnieniu serii. W powszechnym podejściu jest to zapewniane poprzez wykonanie kompletu wyspecyfi kowanych analiz i ocenę uzyskanych wyników.

Istnieje jednak jeszcze inna, alternatywna strategia, która dopuszcza zwalnianie serii bez wykonywania pełnego zestawu badań fi nalnych, w oparciu o pozytywną ocenę wyspecyfi kowanych parametrów procesu wytwórczego. Obecnie uznaje się, że gruntowna znajomość produktu i technologii oraz odpowiednio zaprojektowana, kompleksowa kontrola procesu w większym stopniu zapewniają spełnianie przez produkt końcowy wymagań specyfi kacji. Powszechnie znana zasada, iż „jakości nie osiąga się poprzez samo badanie produktów leczniczych – jakość musi być wbudowana w produkt”, znakomicie wpisuje się w ideologię modelu zwalniania parametrycznego.

Wymierne korzyści zwalniania parametrycznego: • skrócenie nawet o 14 dni czasu na dostępność serii do sprzedaży, • redukcja kosztów związanych z przeprowadzaniem testów jałowości, • zwiększenie wiedzy na temat samego produktu a także procesu wytwórczego i metod jego kontroli. Ograniczenia zwalnianie parametrycznego: • dotyczy jedynie produktów leczniczych poddawanych końcowej sterylizacji: nasyconą parą wodną, suchym ciepłem lub promieniowaniem jonizującym, • zasięg redukcji analiz jest ograniczony do jednego parametru, tj. końcowego badania jałowości serii, • wymagane jest formalne zatwierdzenie modelu zwalniania parametrycznego przez właściwą agencję oraz przez organ nadzoru farmaceutycznego, • zasadniczo zwalnianie parametryczne nie może być zatwierdzone w stosunku do nowych produktów.

Historia i podstawy prawne

Model zwalniania parametrycznego zapoczątkowany został w USA w latach osiemdziesiątych XX wieku w odniesieniu do produktów leczniczych, ale także do wyrobów medycznych. Pierwszą fi rmą, która uzyskała zgodę na taką procedurę, był Baxter Healthcare. Warunki zwalniania parametrycznego określają odpowiednie regulacje i przewodniki FDA dla przemysłu [5] oraz wydane przez PDA Technical Report [6].

W naszym kręgu europejskim zastosowanie mają przede wszystkim zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania [1, 4], uzupełniane o tematyczne przewodniki Europejskiej Agencji Leków [2] i PIC/S [3]. Obecny Aneks 17 EU-GMP, obowiązujący od lutego 2002 roku, dotyczy właśnie zwalniania parametrycznego. Rosnąca liczba wniosków aplikacyjnych PAT (ang. Process Analytical Technology) i QbD (ang. Quality by Design), oraz coraz częstsze wykorzystywanie metod zarządzania ryzykiem (Quality Risk Management), już na etapie rozwoju produktu farmaceutycznego i potem w procesie rutynowej produkcji spowodowała konieczność przeglądu istniejących regulacji, ich dostosowania do zmieniającej się rzeczywistości, potrzeb oraz ogólnego postępu wiedzy i technologii. W konsekwencji Aneks 17 podlega aktualizacji przez EMA tak, aby docelowo opisywać warunki zwalniania w czasie rzeczywistym (ang. Real Time Release Testing). Zapowiedzią tych zmian było opublikowanie w 2012 roku przewodnika EMA „Guideline on Real Time Release Testing” (formerly Guideline on Parametric Release) [2].

Artykuł koncentruje się na parametrycznym modelu zwalniania, pokazuje kierunek zmian i tylko sygnalizuje alternatywne modele zwalniania produktów, bazujące na zapisach z monitoringu procesu i podejściu Continuous Proces Verifi cation niż na jednostkowym/ statystycznym poborze próbek i ich testowaniu.

Uwarunkowania zwalniania parametrycznego

Samo parametryczne zwolnienie do obrotu powinno następować zgodnie z podstawowymi wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania zawartymi w Aneksie 16 oraz ze szczegółowymi wymaganiami dotyczącymi zwolnienia parametrycznego określonymi w Aneksie 17.

System zwalniania parametrycznego, poza oczywistą zaletą związaną z redukcją badań końcowych, ma swoje ograniczenia. Podstawowym z nich jest to, że zasięg wspomnianej redukcji jest ograniczony do jednego parametru, tj. końcowego badania jałowości.

Wyrażenie zgody na zwalnianie parametryczne, odmowa wyrażenia zgody lub jej cofnięcie – te decyzje podejmowane są wspólnie (kolegialnie) przez inspektorów ds. wytwarzania oraz przez odpowiednią agencję rejestracyjną. Nie każdy produkt może podlegać tej procedurze. Obecnie, zwalnianie parametryczne może być zatwierdzone wyłącznie dla produktów leczniczych poddawanych końcowej sterylizacji w bezpośrednim opakowaniu końcowym i do metod sterylizacji zgodnych z wymogami Farmakopei Europejskiej, wykorzystującymi nasyconą parę wodną, suche ciepło i promieniowanie jonizujące. Procedura zwalniania parametrycznego może być zastosowana jedynie dla tej wąskiej grupy gotowych produktów leczniczych stosowanych u ludzi, ale także dla jałowych produktów weterynaryjnych.

Kryteria akceptacji zwalniania parametrycznego określa się na podstawie przeglądu danych historycznych i uzyskiwanych przez pewien czas zadowalających wyników badań jałowości. Z tego też powodu całkowicie nowy produkt leczniczy nie może być w zasadzie zwalniany parametrycznie. Jedynie w przypadku, gdy nowy produkt będzie wykazywał nieznaczne różnice z punktu widzenia zapewnienia jałowości, w stosunku do produktu leczniczego poprzednio dopuszczonego do zwalniania parametrycznego, istniejące wyniki badań jałowości dopuszczonego produktu mogą być uznane za kryteria akceptacji zwalniania parametrycznego nowego produktu.

Cały proces oceny został opisany w przewodniku PIC/S dotyczącym zwalniania parametrycznego [3].

Cały artykuł można przeczytać w numerze 1/2016 czasopisma "Przemysł Farmaceutyczny"

Fot. 123rf.com