Zgodnie z obecnym stanem prawnym, przed zwolnieniem serii produktów farmaceutycznych do obrotu, każda z nich musi podlegać procedurze certyfikacji. Proces ten służy m.in. upewnieniu się, że dana seria została wyprodukowana i zbadana zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania i innymi odpowiednimi przepisami prawnymi. Głównym obowiązkiem Osoby Wykwalifikowanej jest sprawdzenie i potwierdzenie, że dana seria została wyprodukowana i skontrolowana w sposób całkowicie zgodny z GMP oraz dokumentacją stanowiącą podstawę do wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Dokumentacja ta to w pewnym uproszczeniu dokument CTD (Common Technical Document). W jego skład wchodzą nie tylko specyfikacje samego produktu leczniczego i materiałów używanych do jego wytworzenia, ale także opis procesu wytwarzania wraz z jego walidacją oraz opis metod analitycznych używanych do kontroli jakości materiałów i produktów.

    W sytuacji, kiedy Osoba Wykwalifikowana stwierdza całkowitą zgodność, seria może zostać dopuszczona do obrotu. Jeżeli jednak wystąpią rozbieżności między dokumentacją pozwolenia a dokumentacją danej serii, Osoba Wykwalifikowana powinna podjąć decyzję o odrzuceniu   serii bez względu na to, jaką rangę mają stwierdzone niezgodności, tj. czy są to rozbieżności obserwowane jednorazowo, czy też stanowią one utrzymujący się, negatywny trend oraz czy mogą mieć jakikolwiek wpływ na bezpieczeństwo stosowania danego produktu leczniczego. Reasumując: nawet najdrobniejsza, sporadyczna, niebędąca częścią negatywnego trendu różnica między dokumentacją pozwolenia a dokumentacją wytwarzania serii, pozostająca bez żadnego wpływu na skuteczność terapii oraz bezpieczeństwo pacjenta, powinna prowadzić do decyzji o odrzuceniu całej serii.
    Drobne rozbieżności lub niewielkie odchylenia od standardowego przebiegu procesu wytwarzania mogą od czasu do czasu występować w każdym procesie wytwórczym, bez względu na jakość produkowanego wyrobu.  Nieznaczne różnice są wręcz typową cechą każdego procesu; w oparciu o tę prawdę Shewhart przygotował koncepcję zmian losowych i nielosowych/szczególnych w trakcie biegu procesu, która to koncepcja stanowi podstawę budowy i użytkowania kart kontrolnych.

 Propozycje zmian

W sytuacji, kiedy Osoba Wykwalifikowana stwierdza całkowitą zgodność, seria może zostać dopuszczona do obrotu.

    Wzrastająca w środowiskach przemysłowych świadomość nieuchronności występowania pewnych drobnych zmian procesowych w połączeniu z rozumieniem, że zasadnicza większość obserwowanych zmian jest nie tylko bardzo nieznaczna, ale także ma charakter jednorazowy i nie przekłada się na jakość produktu, wywołała dyskusję także w przemyśle farmaceutycznym. Skoro tego typu zmiany są naturalną cechą każdego procesu produkcyjnego, należałoby zadać pytanie – czy nie warto jest nieco zmodyfikować bardzo rygorystyczne, wręcz zero-jedynkowe podejście do obowiązków Osoby Wykwalifikowanej? Chodzi tu przede wszystkim o zakres absolutnej formalnej konieczności odrzucania każdej serii, wykazującej choćby minimalne różnice w stosunku do dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, niemającej absolutnie żadnego znaczenia terapeutycznego ani wpływu na bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego.
    W rezultacie tego typu rozważań powstała oficjalna propozycja pewnego złagodzenia podejścia zagadnienia, a zarazem pewnej zmiany w pojmowaniu powinności, lecz także uprawnień i odpowiedzialności Osoby Wykwalifikowanej. Propozycja ta została opisana w dokumencie „Reflection paper on a proposed solution for dealing with minor deviations from the detail described in the Marketing Authorisation for human and veterinary Medicinal Products”. Wymieniony dokument przyjmuje następujące główne założenia:
 • Bezpieczeństwo, dobre samopoczucie i ochrona pacjenta stanowią podstawowy, niekwestionowany obowiązek każdego właściciela pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, wytwórcy oraz dystrybutora produktu leczniczego.
• Wytwórca produktu leczniczego ma obowiązek zagwarantować, że wytwarza produkty lecznicze zgodnie z odpowiednią dokumentacją pozwolenia na dopuszczenie produktu do obrotu, zapewniając właściwą jakość, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania danego produktu.
• Wytwórca ma obowiązek zatrudnić Osobę Wykwalifikowaną, która będzie pełnić swą funkcję zgodnie z wymogami prawa.
• Wytwórca jest zobligowany do tego, by prowadzić swą działalność w zgodzie z wymaganiami GMP oraz by wdrożyć procedury dotyczące sposobu wprowadzania zmian i postępowania w przypadku odchyleń.
• Każde odchylenie lub rozbieżność z dokumentacją pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, które mogą wpłynąć na jakość, bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność produktu leczniczego musi skutkować decyzją Osoby Wykwalifikowanej o odrzuceniu serii wykazującej tę rozbieżność.
 • Powtarzające się odchylenia od procesu wytwarzania/ dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, nawet jeśli są drobnej natury, powinny być traktowane jako zmiany procesowe i jako takie powinny być przedmiotem zmian w dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
• SOPs oraz elementy wyposażenia procesowego wymienione w dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie do obrotu nie powinny być traktowane jako ścisłe wymagania tego pozwolenia.
• W interesie zarówno pacjenta, jak i uprawnionych władz oraz wytwórców leży to, by istniało proste, pragmatyczne podejście dotyczące postępowania z nieplanowanymi, jednorazowymi odchyleniami od procesu produkcyjnego i/lub analitycznego.

 Podejmowanie decyzji
    Zawarta w dokumencie propozycja sprowadza się do tego, że podejmowanie określonych decyzji powinno pozostawać w gestii Osoby Wykwalifikowanej. Jeżeli w procesie oceny serii uczestniczy kilka Osób Wykwalifikowanych, osoba dokonująca certyfikacji serii musi być informowana o odchyleniach w procesie wytwarzania, a stosowny zapis musi występować w umowach między Osobami Wykwalifikowanymi uczestniczącymi w procesie oceny jakości serii. W takich sytuacjach należy postępować wg wytycznych ICH Q9 „Zarządzanie ryzykiem jakości”, a podjęte decyzje muszą się opierać na odpowiedniej, wymaganej przez GMP dokumentacji. Całość informacji i dokumentacji prowadzonego postępowania musi być udostępniana uprawnionym władzom na życzenie.

    Wydaje się, że omówiona powyżej propozycja rzeczywiście wychodzi naprzeciw zarówno realiom prowadzenia procesów wytwórczych produktów leczniczych, jak i potrzebom pacjentów oraz uwarunkowaniom, w jakich funkcjonują wytwórcy farmaceutyczni. Wydaje się także, że uprawnione władze powinny być usatysfakcjonowane z takiego podejścia do postępowania z odchyleniami w procesie wytwarzania, ponieważ jego podstawą i warunkiem sine qua non jest zachowanie całkowitego bezpieczeństwa stosowania produktu i pełnej skuteczności terapii. Zmianie ulega sposób postrzegania samych odchyleń oraz roli Osoby Wykwalifikowanej. W proponowanym podejściu sporadyczne wystąpienie odchylenia, niemającego znaczenia dla jakości produktu, nie przesądza automatycznie o konieczności odrzucenia serii bez namysłu i bez oszacowania, na ile faktycznie dane zdarzenie ma znaczenie dla jakości serii, tylko i wyłącznie w imię „ślepego” posłuszeństwa dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Podejście to zachęca do rzetelnego, zaangażowanego rozważenia i oceny „wielkości” odchylenia oraz jego wpływu na jakość produktu. Z jednej strony wskazuje na konieczność odrzucenia serii, jeśli zostałby stwierdzony negatywny wpływ, z drugiej zaś przyzwala na zwolnienie serii w razie, gdy stwierdzi się brak takiego wpływu. Decyzyjna ma być w tej kwestii Osoba Wykwalifikowana, która w proponowanym  podejściu uzyskuje większy status i podniesienie prestiżu swej funkcji bardzo skrupulatnego, wręcz pedantycznego „kontrolera zgodności serii z dokumentacją pozwolenia”, którego decyzje są w zasadzie wyłącznie automatycznym rezultatem sprawdzania zgodności, stałaby się osobą mającą pewną swobodę decyzyjną. Swobody tej Osoba Wykwalifikowana mogłaby użyć w powiązaniu z własną, głęboko przemyślaną, podjętą w dbałości o pacjenta, ale także zdroworozsądkową oceną sytuacji danego odchylenia i jego potencjalnych skutków. Na zakończenie należy dodać, że wyżej opisane, złagodzone podejście do decydowania o losach serii w przypadku wystąpienia odchyleń procesowych, nie doczekało się na razie włączenia do ustawodawstwa unijnego w zakresie GMP.

* * *

Literatura
1. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 1 października 2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania.
2. Reflection paper on a proposed solution for dealing with minor deviations from the detail described in the Marketing Authorisation for human and veterinary Medicinal Products (Rev1), London,6 January 2009 Doc. Ref. EMEA/INS/GMP/227075/20.

Autor: Anna Kwiatkowska

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 3/2011