W rozumieniu wytycznej substancją farmaceutyczną jest zarówno substancja czynna, jak i te używane jako podłożowe. Do tej pory problem pozostałości metali był opisywany w indywidualnych monografiach farmakopealnych, jako zawartość metali ciężkich, popiołu siarczanowego lub innymi technikami analizy mokrej. Chodzi tu głównie o metale tworzące siarczki wg metody 2.4.8 z Ph. Eur. Do grupy tego typu pierwiastków należą np. Pb, Cu oraz inne pochodzące głównie z rurarzu wody czy reaktorów. Wytyczna jednak pozwala na uzasadnione odstąpienie od pełnej walidacji metod oznaczania metali pochodzących z innych źródeł niż substancja farmaceutyczna.

Nowa wytyczna
    Dyskusje spowodowane potrzebą opracowania nowej wytycznej rozpoczęto ze względu na to, że podział zanieczyszczeń, zgodnie z ICH Q3A na organiczne i nieorganiczne, uznano za zbyt ogólny. W wyżej wymienionej wytycznej czytamy, że „zanieczyszczenia nieorganiczne powinny być kontrolowane zgodnie z monografią farmakopealną lub innymi dostępnymi metodami, natomiast pozostałość katalizatorów powinna być opracowana na etapie badań rozwojowych”. Tekst podaje również, że limity dopuszczalne nie są ściśle określone, a jedynie wyznaczone przez producenta substancji farmaceutycznej, a później przez wytwórcę produktu leczniczego. Problemem stały się metale szkodliwe nawet w małych dawkach i jednocześnie nieoznaczalne na bardzo niskim poziomie stężeń metodami klasycznymi. Wymogi, chociażby zawartości metali ciężkich w monografiach farmakopealnych, oparte są na historycznych danych, a nie na faktycznych danych zawartych w MSDS. Metodyka Ph. Eur. 2.4.8 jest dosyć ograniczona – często wyłącznie do metali nienależących do najbardziej toksycznych dla żywych organizmów.
    Ze względu na ogromną różnorodność syntez organicznych i wykorzystywanych metali i ich soli, lista wymienionych w artykule pierwiastków będzie ulegała zmianom. Wytyczna odnosi się zarówno do nowych, jak i istniejących na rynku produktów leczniczych z tą różnicą, że wytwórcy muszą dostosować wymagania tego przepisu w ciągu 5 lat od daty jego obowiązywania. Poza zakresem wytycznej są związki pierwiastków używanych np. jako pigmenty, tj. tlenek żelaza.

Tab. 1. Wartości PDE oraz limity stężenia w zależności od klasy i drogi podania produktu leczniczego.
* należy postępować zgodnie z odpowiednimi monografiami, Pt jako kwas heksachloroplatynowy
** suma zawartości pierwiastków nie powinna przekraczać podanej wartości

Podział na klasy
    Katalizatory oraz odczynniki metaliczne w rozumieniu wytycznej są to substancje chemiczne, powodujące zmiany szybkości reakcji lub substancje chemiczne, które działają na inne podczas reakcji chemicznej. Podobnie, jak jest to w przypadku pozostałości rozpuszczalników w substancjach farmaceutycznych, pozostałość metali podzielono na 3 kategorie w zależności od ich właściwości, a co za tym idzie wpływu na żywe organizmy oraz ich bezpiecznego, dopuszczalnego stężenia. Limity oparte są na akceptowanej dziennej dawce TDI (tolerable daily intake) /ADI (acceptable daily intake), czasie trwania leczenia danym produktem leczniczym, drodze podania oraz tzw. PDE (permitted daily exposure), czyli dozwolonej dziennej ekspozycji. Obecnie na liście wymienionej w wytycznej znajduje się 14 pierwiastków, które wymienione zostały w tabeli 1.

Obliczanie limitu w zależności od drogi podania
    Najważniejszą i najtrudniejszą częścią w ocenie pozostałości metali jest wyznaczenie limitu ich stężenia w zależności od właściwości i klasy, do której należą. Jeżeli istnieje podejrzenie, że synteza substancji farmaceutycznej może spowodować występowanie pozostałości metali, w wyniku użycia katalizatora bądź odczynnika metalicznego, należy daną substancję włączyć do programu badań tych pozostałości.

Produkty podawane drogą oralną, parenteralną lub przez inhalacje
    W tym typie produktów leczniczych istnieją dwie możliwości obliczania limitu.
1 - Dla każdego metalu limit stężenia wyrażony jest w ppm zgodnie z tabelą 1. Wartości zamieszczone w tej tabeli obliczone zostały zgodnie z poniższym równaniem przy założeniu, że dzienna dawka produktu leczniczego wynosiła 10 g.

Pozostałość metali podzielono na 3 kategorie w zależności od ich właściwości, a co za tym idzie wpływu na żywe organizmy oraz ich bezpiecznego, dopuszczalnego stężenia.

    Jeżeli dzienna dawka produktu leczniczego wynosi więcej niż 10 g należy zastosować opcję 2:
2a - PDE wyrażona jako (μg/dzień) zgodnie z tabelą 1 może być użyta, w połączeniu z aktualną dawką substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym, do wyznaczenia stężenia pozostałości.
2b - alternatywnie nie jest konieczna zgodność z limitami podanymi z 1 możliwości obliczanymi według opcji 2a.
pośrednio minimalną zawartość metali w tej właśnie    Można również obliczyć dopuszczalną zawartość pozostałości w produkcie leczniczym z pominięciem substancji farmaceutycznej, udowadniając tym samym substancji.

Produkty używane w krótkotrwałych terapiach oraz przy ratowaniu życia
    Dla tego typu produktów dopuszczalne są wyższe stężenia oraz wartości PDE (w przypadku terapii trwającej 30 dni lub krócej). Przykładem mogą być substancje kontrastujące, używane do diagnozowania lub jako antidotum.
    Kontrola pozostałości metali powinna odbywać się metodami zwalidowanymi oraz specyficznymi dla danego metalu, ze względu na ogromną różnorodność form, w jakich dany metal może występować. Jeżeli w substancji znajdują się metale należące do klasy 2 lub 3, metoda może być niespecyficzna. Dla klasy 1B (platynoidów), ze względu na ograniczenia techniczne, limit detekcji może nie być poniżej 0,5 ppm. Już podczas badań rozwojowych nad substancją farmaceutyczną powinna znaleźć się informacja o stopniu prawdopodobieństwa występowania pozostałości w tej substancji. Jeśli metoda syntezy wymaga użycia katalizatorów lub odczynników metalicznych, ale również zapewnia usunięcie tych pozostałości do odpowiedniego poziomu, sprawdzanie zawartości pozostałości może być nierutynową metodą, a jedynie analizą wykonywaną zgodnie z harmonogramem badań. Jak tego dokonać? Jeśli w 6 kolejnych seriach pilotażowych lub 3 kolejnych seriach produkcyjnych oznaczona zawartość wynosi poniżej 30% deklarowanego limitu, metodę można stosować jako nierutynową. Jedynie jednak metale klasy 3 mogą być całkowicie usunięte ze specyfikacji, jeśli wytwórca wiarygodnie udokumentuje brak przenoszenia danego zanieczyszczenia do produktu leczniczego. W specyfikacji musi się na pewno znaleźć dla klasy 1 forma, w jakiej dany metal występuje.

* * *

    Na zakończenie dyskusji nad znaczeniem tego problemu należy dodać, że wytyczna jest teraz w fazie adaptacji przez ICH. Komitet czyni starania nad znormalizowaniem wymagań dotyczących chociażby analizy ryzyka czy procedur analitycznych. A jak to się ma do wytwórców produktu leczniczego i do pacjentów? Nieunikniony wzrost kosztów analiz i cen produktów leczniczych. Komisja ICH nie bierze niestety pod uwagę przełożenia tych kosztów na czas i niezbędne uzupełnienia dla urzędów, wymagające dodatkowych nakładów pieniężnych.

Literatura
[1] EMEA/CHMP/SWP/4446/2000 – Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents.
[2] ICH Q3D – concept paper.
[3] CPMP/ICH/2737/99, ICH Q3C – Impurities Testing Guideline: Impurities in New Drug Substances

Autor: Anita Sędłak, P.W. Vet-Agro Sp. z o.o.

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 4/2011

Do tej pory problem pozostałości metali był opisywany w indywidualnych monografiach farmakopealnych, jako zawartość metali ciężkich, popiołu siarczanowego lub innymi technikami analizy mokrej.