Zdarzają się sytuacje, gdy na skutek wadliwego procesu wytwarzania produkowana jest nieprawidłowa pod względem mikrobiologicznym seria produktu leczniczego.
    Najczęściej nieprawidłowa jakość mikrobiologiczna produktu leczniczego zauważana jest podczas kontroli w zakładzie wytwórczym, rzadziej w ramach przeprowadzanej kontroli jakości produktów leczniczych znajdujących się na rynku – w Polsce na zlecenie Głównego Inspektora Farmaceutycznego. W przypadku wykazania nieprawidłowości podejmowana jest decyzja o wycofaniu produktu leczniczego z obrotu (www: gif.gov.pl). 
    Nieprawidłowa jakość leków w sferze mikrobiologicznej ma duże znaczenie ekonomiczne dla przemysłu farmaceutycznego ze względu na wartość zanieczyszczonej serii produktu niedopuszczonej do obrotu lub konieczność wycofania jej z rynku. W sposób istotny zwiększa ona ogólny koszt wytwarzania danego leku.

Skala problemu
    Mikrobiologiczne zanieczyszczenie produktów leczniczych pochodzenia naturalnego jest dużym problemem. W publikacji z 2009 r. opisano szereg leków roślinnych sprzedawanych w mieście Kaduna w Nigerii, zanieczyszczonych bakteriami chorobotwórczymi. Spośród przebadanych 150 próbek leków roślinnych, 66% zawierało szczepy S. aureus, 59% E. coli, 47% S. typhi, a 19% zanieczyszczone było Shigella spp., przy czym około 60% badanych próbek zawierało drobnoustroje w liczbie powyżej 5x107 CFU/g.
    W piśmiennictwie światowym opisano szereg przypadków nieprawidłowości podczas wytwarzania leków skutkujących dopuszczeniem do obrotu złej jakości preparatów – głównie dotyczy to leków jałowych. Poważne problemy powodują niesterylne wyroby medyczne, np. igły, strzykawki, wenflony i cewniki, służące do podawania leków jałowych czy implanty niejałowe.
    Bardzo dużym problemem jest kolonizacja przez drobnoustroje wyrobów medycznych z tworzyw sztucznych oraz tworzenie biofilmu na cewnikach. Szczególne niebezpieczeństwo dotyczy chorych odżywianych pozajelitowo, u których na wiele miesięcy założono cewniki centralne. Drobnoustroje mogą tworzyć biofilm, zarówno na wewnętrznych, jak i na zewnętrznych powierzchniach cewników, co może prowadzić do zakażenia. Dlatego przestrzeganie zasad higieny, a zwłaszcza prawidłowo przeprowadzane procesy dezynfekcji i antyseptyki odgrywają tu kluczową rolę. Znane są przypadki zakażeń skóry i tkanek miękkich wywołane bakteriami znajdującymi się na skórze, po nieprawidłowych zabiegach dezynfekcji skóry przed wkłuciem w celu podania leku.

Wybrane przypadki zakażeń
    Pierwszy przypadek zakażenia odlekowego opisano w 1907 roku, kiedy w szczepionce przeciwko dżumie stwierdzono zanieczyszczenie laseczkami tężca. Nietypowe, ale związane z terapią, było zakażenie przecinkowcem cholery chorego w Afryce Zachodniej, po popiciu leków doustnych skażoną wodą.
    Zasadniczo zakażenia odlekowe to przypadki sporadyczne, ale mogące mieć również charakter zakażeń szpitalnych o przebiegu epidemicznym. Tak było z epidemią duru brzusznego (ponad 200 osób) po podaniu chorym leku doustnego /Thyreoideum/ (zawierającego zanieczyszczony surowiec – gruczoły tarczycy) w szpitalu w Szwecji w 1966 r. Podobny charakter miały przypadki posocznicy wywołane P. aeruginosa u dzieci w Wielkiej Brytanii po zażyciu skażonych roztworów do odżywiania pozajelitowego. W 2000 r. opisano 11 przypadków sepsy Enterobacter cloacae u noworodków żywionych pozajelitowo w szpitalu klinicznym w Campinas w Brazylii. W badaniach mikrobiologicznych próbek preparatów pozostałych po żywieniu pozajelitowym dzieci w szpitalu pediatrycznym we Francji w 2003 r. wykryto obecność bakterii w liczbie powyżej 102 CFU/ml w 16 z 40 próbek. W 8 na 40 przypadków liczba bakterii przekraczała 104 CFU/ml. Zidentyfikowano również drobnoustroje chorobotwórcze dla ludzi.
    W pracy przeglądowej z 2008 r. zwrócono uwagę na spotykane w Stanach Zjednoczonych przypadki zakażeń krwi u chorych żywionych pozajelitowo przez cewniki centralne (catheter-related bloodstream infection - CR-BSI). Najczęściej izolowano gronkowce koagulazo-ujemne, S. aureus, Enterococcus sp., Candida spp., K. pneumoniae i P. aeruginosa. Mniej przypadków zakażeń stwierdzano, gdy chory odżywiany był w szpitalu w porównaniu do odżywiania chorych w domu.
    W 2004 r. w szpitalu w Chicago doszło do 27 przypadków zakażenia krwi na skutek podawania izotonicznego roztworu chlorku sodu skażonego bakteriami K. oxytoca i E. cloacae. Analizując 162 zakażenia krwi spowodowane szczepami Serratia marcescens u chorych hospitalizowanych w szpitalach 9 stanów w Stanach Zjednoczonych w okresie październik 2007 – luty 2008 okazało się, że zakażenia spowodowane były bakteriami znajdującymi się w gotowych do użycia strzykawkach wypełnionych izotonicznym roztworem NaCl i heparyną. Pochodziły one od jednego wytwórcy. Natomiast w marcu bieżącego roku szczepy Serratia marcescens spowodowały zakażenia szpitalne u 19 chorych żywionych pozajelitowo w 6 szpitalach Alabamy.
    Nieprawidłowe postępowanie z opakowaniami wielodawkowymi leków może doprowadzić do zakażenia. Taka sytuacja miała miejsce w dużym szpitalu klinicznym w Shiraz w Iranie w 2006 r. Wśród przebadanych 637 opakowań wielodawkowych - roztworów KCl, NaCl, węglanu sodu i wody do wstrzykiwań, w 36 (5,6%) stwierdzono obecność bakterii, głównie Gram-dodatnich (89%), a w połowie przypadków wyizolowano S. epidermidis.
    W związku z rozwojem medycyny, a zwłaszcza transplantologii, opisano przypadki zakażenia wirusami (np. WZW, CMV) biorców narządów. Wirusy te były obecne w preparatach krwiopochodnych, przeszczepianych tkankach czy narządach. W dwóch publikacjach z 2010 r. zwrócono uwagę na zanieczyszczenie drobnoustrojami, głównie szczepami Candida spp., płynów konserwujących narządy pobrane od dawców. W pracy przeglądowej analizującej 5-letni okres (2004-2008), retrospektywnie oceniono 659 (90,5%) płynów konserwujących stosowanych do zabezpieczenia narządów. Zanieczyszczenie płynów konserwujących szczepami Candida spp. stwierdzono w 11 przypadkach na 356 przeszczepów nerek oraz w 10 na 241 przeszczepów wątroby. Nie wykryto zanieczyszczenia mikrobiologicznego w 64 płynach konserwujących przeszczepiane serca. Chorzy, u których rozwinęło się zakażenie, poddani byli terapii przeciwgrzybiczej.
    W pracy przeglądowej z 2011 r. zwrócono uwagę na zanieczyszczenie szczepami Mycoplasma spp. linii komórkowych (pierwsze takie doniesienie opublikowano w 1956 r.) stosowanych w przemyśle biofarmaceutycznym do wytwarzania produktów leczniczych. Skala tego zjawiska jest duża i sięga przedziału 15%-35% prowadzonych hodowli komórkowych.
    W innej tegorocznej publikacji autorzy donoszą o wykryciu szczepu Pseudomonas mentocina w hodowlach komórek macierzystych.
    Powszechne jest badanie próbek krwi pobieranej od dawców krwi na obecność wirusów, jednak nie prowadzi się rutynowych badań bakteriologicznych. Dlatego interesująca jest publikacja z 1999 r., w której autorzy zwracają uwagę na zanieczyszczenie bakteriami preparatów krwiopochodnych – koncentratów krwinek czerwonych i koncentratów krwinek płytkowych. O ile w pierwszym przypadku Centrum ds. Chorób Zakaźnych i Prewencji (CDC) częstość zakażeń szacowano 1 na 1 mln jednostek koncentratu krwinek czerwonych (najczęściej: Yersinia enterocolitica, K pneumoniae, S. marcescens), o tyle w przypadku koncentratów płytkowych było to 1 na 1 tysiąc jednostek (głównie: S. aureus, S. epidermidis, E. coli, P. aeruginosa, Bacillus spp.).

W piśmiennictwie światowym opisano szereg przypadków nieprawidłowości podczas wytwarzania leków, skutkujących dopuszczeniem do obrotu złej jakości preparatów – głównie dotyczy to leków jałowych.

Ostatnie ostrzeżenia EDQM, EMA i FDA
    Na przełomie 2010/2011 r. Europejska Agencja ds. Leków (EMA) informowała o znajdujących się na rynku preparatach wytwarzanych w Irlandii, zawierających roztwory do dializy otrzewnowej o niedopuszczalnym poziomie endotoksyn bakteryjnych. Zalecono informowanie odbiorców tych preparatów o zaistniałej sytuacji w celu monitorowania przypadków zapalenia otrzewnej, które mogły pojawić się u chorych, u których stosowano nieprawidłowe preparaty.
    Istnieją również doniesienia o przekazaniu prionów podczas zabiegów transplantacyjnych lub podawania preparatów krwiopochodnych oraz hormonów uzyskanych z materiału pochodzącego od ludzi. W ostatnim numerze czasopisma PHARMEUROPA 23.3 z lipca br. zamieszczono znowelizowany i rozszerzony tekst monografii Ph. Eur. 5.2.8 „Zmniejszenie ryzyka przenoszenia czynników wywołujących zwierzęce gąbczaste encefalopatie przez produkty lecznicze stosowane u ludzi i w weterynarii”, do wdrożenia już od 01.07.2011. Dużą uwagę poświęcono w nim surowcom, które mogą być źródłem zanieczyszczenia prionami, zamieszczono również obszerny aneks obejmujący główne kategorie materiałów - źródeł zakażenia prionami. Problem zanieczyszczenia leków wirusami i prionami jest chyba nadal istotny, skoro w końcu czerwca bieżącego roku organizacja PDA (Parenteral Drug Association) zorganizowała w Barcelonie konferencję „Virus & TSE Safety Forum” poświęconą rozwojowi nowych technologii do usuwania/inaktywacji wirusów (zwłaszcza zatrzymywaniu wirusów podczas filtracji), a także zagadnieniom badania surowców farmaceutycznych oraz krwi i osocza ludzi na obecność prionów. 
    W 2011 r. amerykańska agencja FDA (Food and Drug Administration) na swojej stronie internetowej (http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/) alarmowała o obecności na rynku amerykańskim wielu serii jałowych produktów OTC stosowanych do dezynfekcji skóry przed iniekcjami wacików, chusteczek i wymazówek, nasączonych alkoholem. Produkty mogły być zanieczyszczone sporami szczepów Bacillus cereus. Z kolei okazało się, że waciki nasączone preparatem jodoforowym (povidone iodine), wchodzące w skład zestawów do pierwszej pomocy przy skaleczeniach, mogą być zanieczyszczone rzadką, ale groźną bakterią Elizabethkinga meningoseptica.
    Ostrzegano również o braku spełnienia kryterium jałowości przez żele nawilżające (lubricating jelly) rozprowadzane przez szereg firm w Stanach Zjednoczonych. Wykryto również wiele niejałowych serii preparatów dożylnych z metronidazolem oraz irinotecanem.
    W ostatnim czasie FDA sygnalizowała również zakażenia związane ze stosowaniem wyrobów medycznych służących przy pobieraniu krwi (nakłuwacze skóry, glukometry, antykoagulometry, mierniki cholesterolu) do analizy, ze względu na zanieczyszczenie mikrobiologiczne tych wyrobów i niedostateczną dezynfekcję lub jej brak. Informowano również o szeregu serii nieszczelnych strzykawek z solą fizjologiczną, która powinna być sterylna.

W ostatnim czasie FDA sygnalizowała zakażenia związane ze stosowaniem wyrobów medycznych służących przy pobieraniu krwi. Informowano również o szeregu serii nieszczelnych strzykawek z solą fizjologiczną, która powinna być sterylna.

* * *

    Opracowania farmakopealne przygotowywane są z dużą wnikliwością i troską o zapewnienie dobrej jakości produktów leczniczych i tym samym bezpieczeństwa chorym. Jednakże pomimo wartościowych opracowań i coraz szerszego wprowadzania zasad dobrej praktyki wytwarzania (GMP) leków zdarzają się, na szczęście coraz rzadziej, nieprawidłowości w obszarze mikrobiologicznym. Nie da się bowiem zapewnić 100% bezpieczeństwa wszystkich przyjmowanych produktów leczniczych i stosowanych wyrobów medycznych.

 

Autor: prof. dr hab. Stefan Tyski, Narodowy Instytut Leków, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 4/2011

Źródło fot.: www.sxc.hu