Składniki żywych organizmów są zbudowane z chiralnych „cegiełek”. Związkami chiralnymi są np. aminokwasy, węglowodory, kwasy rybonukleinowe, jak również białka, cukry czy tłuszcze. Jak wiadomo, wzór sumaryczny niewiele mówi o budowie związku, ponieważ cząsteczki posiadające ten sam skład atomowy mogą różnić się sposobem i kolejnością powiązania atomów lub ich rozmieszczeniem w przestrzeni.

Czym jest chiralność?
    W celu uniknięcia niejasności należy zadać sobie pytanie, „czym jest chiralność?”. Związki chiralne to związki optycznie czynne, tzn. potrafi ące skręcać płaszczyznę światła spolaryzowanego. Potocznie mówiąc, niezgodność budowy przestrzennej obiektu z jego lustrzanym odbiciem jest wyróżnikiem tych związków. Jedną z przyczyn chiralności jest obecność asymetrycznego atomu w budowie cząsteczki, czyli tak zwanego centrum chiralności. Takim atomem asymetrycznym jest atom węgla, z którym związane są cztery różne atomy lub grupy atomów. Dla szerszego spojrzenia na chiralność trzeba zrozumieć inne pojęcia bardzo często mylone bądź błędnie rozumiane:
• Stereoizomery są to związki, które mają taki sam wzór sumaryczny i identyczną konstytucję (sposób połączenia atomów), lecz różnią się rozmieszczeniem przestrzennym atomów. Szczególną postacią stereoizomerii jest izomeria optyczna, która jest następstwem zjawiska chiralności.
• Enancjomery to stereoizomery będące swymi lustrzanymi odbiciami. W zależności od konfiguracji atomu węgla, izomery oznacza się literami R (łac. rectus) lub S (łac. sinister). W zależności od kierunku skręcania światła spolaryzowanego dzieli się je na lewoskrętne, oznaczone symbolem (–) oraz prawoskrętne, oznaczone (+).
• Stereoselektywność to preferencja jednego stereoizomeru względem drugiego w procesach fizjologicznych.
• Mieszanina racemiczna to równocząsteczkowa mieszanina postaci lewo- i prawoskrętnej.

Wpływ na działanie leków
    Dlaczego tak wielki nacisk kładziony jest na tę właściwość substancji czynnej i dokładne scharakteryzowanie właściwości izomerów? Wiadomo bowiem, że enancjomery mogą mieć zupełnie odrębne właściwości pod względem farmakokinetycznym, farmakodynamicznym czy profilu działań niepożądanych. Wytyczne jasno stwierdzają, że jedną z najbardziej istotnych właściwości nowej substancji czynnej powinna być chiralność oraz wyznaczony atom asymetryczny. W przypadku występowania tej cechy substancji obydwa enancjomery (każdy z osobna) muszą być przebadane in vivo w celu określenia wpływu stereoizomeryzmu na właściwości nowej API. Przykładem może być ketamina (dożylny środek anestetyczny) – niepożądane jej działanie przejawiające się w występowaniu halucynacji, utrzymujących się do kilkunastu godzin po zabiegu, są przypisywane toksycznemu działaniu R-enancjomeru.

Należy wymienić kilka substancji, w których to kluczową rolę odgrywają właśnie enancjomery [1]:
• Dexiduprofen S(+) – ibuprofen,
• Lewoksacyna S(–) – ofloksacyna,
• Dexketoprofen S(+) – ketoprofen,
• Lewalbuterol R(–) – albutreol,
• Lewocetyryzyna R(–) – cetyryzyn.

 

Rys. 1. Klasyfikacja izomerów [1]

Możliwości zastosowania
    W medycynie powszechnie stosowana jest szeroka gama produktów leczniczych posiadających strukturę chiralną. Niestety zróżnicowanie we właściwościach izomerów powoduje poważne utrudnienia w prowadzeniu racjonalnej farmakoterapii. Z tego względu ciekawym kierunkiem jest pojawianie się coraz większej ilości produktów leczniczych, gdzie substancją czynną są biologicznie czynne enancjomery stosowanych wcześniej mieszanin racemicznych. Przy ocenie dokumentacji zawierającej nową substancję aktywną duży nacisk nałożony jest na metodę syntezy danej substancji, ze względu na możliwość powstawania potencjalnego centrum aktywnego. Rozpatrując syntezę nowej substancji posiadającej właściwości chiralne pod rozwagę należy brać:
• materiały wyjściowe, które same w sobie posiadają centrum chiralności – dokumentacja powinna zawierać możliwie najbardziej dokładny opis właściwości, zwalidowanych stereoselektywnych metod badania;
• formowanie racematu;
• formowanie enancjomerów – w tym przypadku wymagany jest bardzo szczegółowy opis mechanizmu powstawania danej formy;
• wyizolowanie wybranego enancjomeru – ten kluczowy etap może składać się z kilku procesów, np. krystalizacji diastereoizomerów, kinetycznego rozdziału – chemicznego bądź enzymatycznego, krystalizacji wybiórczej, rozdziału chromatograficznego;
• nierównomolową mieszaninę enancjomerów – w niektórych przypadkach metoda otrzymywania może prowadzić do takiego właśnie przypadku, gdzie celowo substancja jest produktem pomiędzy racematem a pojedynczym enancjomerem.
Taka sytuacja może być wynikiem stereoselektywnej reakcji lub częściowego rozdziału mieszaniny. Taki typ substancji może również powstawać w wyniku mieszania czystych enancjomerów w różnych proporcjach.

Jedną z przyczyn chiralności jest obecność asymetrycznego atomu w budowie cząsteczki, czyli tak zwanego centrum chiralności. Takim atomem asymetrycznym jest atom węgla, z którym związane są cztery różne atomy lub grupy atomów. Źródło fot.: Instytut Farmakologii PAN

O czym nie można zapomnieć?
    Z punktu widzenia jakościowego substancja czynna posiadająca co najmniej jedno centrum chiralne może być produkowana jako racemat, pojedynczy enancjomer lub mieszanina enancjomerów i/lub diastereoizomerów, nierówno molowa mieszanina enancjomerów. Jedno centrum aktywne z jednym głównym enancjomerem w API implikuje traktowanie drugiego, jako zanieczyszczenie. Najważniejsze w każdym przypadku jest takie dobranie metody, żeby była selektywna i jednoznacznie definiowała geometrie cząsteczki, np. dichroizm kołowy, NMR, skręcalność właściwa, temperatura topnienia czy chromatografia cieczowa z chiralną fazą stacjonarną. Jedną z najistotniejszych i najbardziej wymagających kwestii przy kompletowaniu dossier są badania farmakodynamiki oraz toksykologiczne, udowadniające bezpieczeństwo stosowania danej substancji. Należy wykazać in vivo brak możliwości powstawania innego enancjomeru z powodu budowy geometrycznej cząstki nowej substancji, stosując enancjospecyficzne bioanalizy.

 
* * *

    Korzyścią z dobrej znajomości właściwości pojedynczych enancjomerów jest możliwość, dzięki ich selektywnemu działaniu, stosowania zmniejszonej dawki leku, zwiększenie terapeutycznej skuteczności, uniknięcie niepożądanej interakcji z innymi lekami, zminimalizowanie różnic międzyosobniczych dotyczących metabolizmu leków oraz zmniejszenie toksyczności spowodowanej obecnością nieaktywnych stereoizomerów.

Literatura:
1. M. Zienowicz, A. Wisłowska, D. Turzyńska, A. Płaźnik, Enancjomery i ich rola w psychofarmakologii na przykładzie escitalopramu., Farmakoterapia w psychiatrii i neurologii,
4 (2003) 71-83.
2. EMEA/CVMP/128/95 – Final - Investigation of chiral active substance.
3. D i r e c t ive 75/318/EEC – Chemistry of A c t ive Substance

Autor: Anita Sędłak, P.W. Vet-Agro Sp. z o.o.

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 6/2011

 Źródło fot.: www.sxc.hu