Tab. 1. Przykłady sfałszowanych surowców farmaceutycznych

    Istotna część problemów związana jest bezpośrednio z jakością surowców farmaceutycznych oraz redukcją kosztów wytwarzania poprzez ograniczanie badań analitycznych. Zastępowanie badań własnych certyfikatami analitycznymi dostawców, zwalnianie parametryczne i wprowadzanie elementów PAT jest oczywiście uzasadnione ze względów ekonomicznych. Niestety, może równocześnie znacznie zwiększać zagrożenia dla pacjentów w sytuacji, gdy większość surowców importowanych jest głównie z Chin i z Indii, w których tylko ok. 1% firm wytwarza API i leki generyczne zgodnie ze wszystkimi wymaganiami GMP. Dodatkowo wielu licencjonowanych producentów odmawia przyjęcia zewnętrznej kontroli lub zawiesza czasowo działalność po zawiadomieniu o inspekcji. Poważne działania niepożądane i zgony pacjentów związane bezpośrednio ze świadomym fałszowaniem surowców farmaceutycznych, jakie miały miejsce w ostatnich latach (tabela 1), potwierdziły skalę zagrożeń i doprowadziły w 2011 roku do wprowadzenia nowej dyrektywy UE (Dyrektywa 2011/62/UE z dnia 8 czerwca 2011 r. zmieniająca Dyrektywę 2001/83/WE w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi – w zakresie zapobiegania wprowadzaniu sfałszowanych produktów leczniczych do legalnego łańcucha dystrybucji) i ogłoszenia europejskiej konwencji Medicrime (Council of Europe Convention on the counterfeiting of medical products and similar crimes involving threats to public health, 28.10.2011). Bardzo istotną rolę w przygotowaniu tych dokumentów odegrał tzw. kryzys heparynowy.

Rys. 1. Raporty FDA dotyczące zgonów i poważnych działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących heparynę w okresie od stycznia 2007 do sierpnia 2008 r. (łącznie 178 zgonów i 880 poważnych działań niepożądanych). Wg: FDA Adverse Event Reporting System

Przebieg „kryzysu”
    Pod koniec 2007 roku amerykańskie instytucje odpowiedzialne za ochronę zdrowia (US Centers for Disease Control and Prevention oraz Food and Drug Administration) zaczęły otrzymywać raporty o nieoczekiwanych, poważnych reakcjach typu alergicznego i hipotesji tętniczej u pacjentów poddawanych dializie. Ilość raportowanych zdarzeń gwałtownie wzrastała od grudnia 2007 do stycznia 2008 r., przy czym wzrost ten utrzymywał się przez osiem miesięcy 2008 roku (rys. 1). Zdarzenia te zostały następnie połączone z heparyną – powszechnie stosowanym lekiem obniżającym krzepliwość krwi, produkowanym przez firmę Baxter International Inc. Dodatkowe badania analityczne doprowadziły do identyfikacji siarczanu dermatanu (dermatan sulphate, DS) i przesulfonowanego siarczanu chondroityny (over-sulphated chondroitin sulphate, OSCS) – substancji, których standardowe testy nie były w stanie wykryć, a których właściwości biologiczne mogły spowodować zgłoszone działania farmakologiczne. Jednak dostępne wówczas informacje medyczne nie pozwalały na wiarygodne określenie przyczyn wszystkich zarejestrowanych w tym czasie zgonów.
    W okresie występowania najcięższych przypadków FDA poddało dokładnej analizie zbiór 574 niepożądanych zdarzeń medycznych, w tym 68 zgonów, raportowanych między 1 stycznia a 31 marca 2008 r. Stwierdzono, że 9 zgonów było spowodowanych przez OSCS, 24 prawdopodobnie, a w 35 przypadkach niemożliwe było określenie dostatecznie wiarygodnego powodu. Po wycofaniu podejrzanych produktów z rynku raporty o nietypowych działaniach niepożądanych przestały napływać. Dopiero znacznie później odkryto jednak, że fałszerstwa heparyny miały miejsce podczas produkcji surowca aktywnego w Chinach.

Rys. 2. Chińskie ceny eksportowe heparyny surowej i rafinowanej w 2007 roku. Wg: Beijing Orientbit Technology Co., Ltd.

Otrzymywanie heparyny
    Heparyna otrzymywana jest ze zwierzęcych błon śluzowych, prawie wyłącznie pozyskiwanych od świń. W Chinach liczne niewielkie firmy zajmują się zbieraniem podstawowego surowca do wytwarzania heparyny w stanie surowym (heparin crude), głównie przez gotowanie i suszenie jelit wieprzowych uzyskiwanych od miejscowych rzeźni. Warsztaty te często prowadzone są przez drobnych rolników i podlegają bardzo ograniczonym regulacjom prawnym. „Surowa heparyna” jest następnie sprzedawana, często przez pośredników, do większych firm w celu dalszego oczyszczenia surowca. W 2004 roku jedna z takich chińskich fabryk – Scientific Protein Laboratories Changzhou stała się głównym dostawcą surowca aktywnego firmy Baxter International Inc. W tym czasie Baxter zapewniał w USA podaż około 50% wszystkich iniekcyjnych leków heparynowych w fiolkach.

Rys. 3. Kontaminacja surowców (przebadano łącznie 282 serie) i gotowych produktów heparynowych (przebadano łącznie 298 serii) w krajach UE. Wg: Raporty laboratoriów OMCL Network, EDQM 2008.

 

 

Znaki ostrzegawcze
    Kryzys heparynowy poprzedzony został pewnymi ekonomicznymi znakami ostrzegawczymi, które mogły sugerować zwiększone ryzyko związane z tym surowcem. OSCS i DS wprowadzone zostały do łańcucha dostaw w czasie, gdy wirusowa epidemia ograniczyła znacznie pogłowie świń w Chinach, a ceny heparyny od maja do listopada 2007 r. zwiększyły się dwukrotnie (rys. 2). Niedobór surowca na rynku stanowił dodatkową motywację do celowego dodawania 100-krotnie tańszych i trudno wykrywalnych składników syntetycznych. Tylko w USA ocenia się, że na rynek trafiły leki heparynowe zawierające 3 tony OSCS, co przyniosło fałszerzom ok. 3 mln USD zysku.
    Problem ten zidentyfikowano również w większości krajów UE. Do badań, koordynowanych przez EMA i EDQM zaangażowano laboratoria sieci OMCL Network, które opracowały nowe metody analityczne (NMR i elektroforeza kapilarna wprowadzone w trybie ekspresowym do monografii heparyny w Farmakopei Europejskiej), a następnie zbadały łącznie 580 serii surowców i iniekcyjnych produktów heparynowych, obecnych na rynkach krajów członkowskich (rys. 3 i 4). Większość produktów, w których stwierdzono kontaminację OSCS i/lub DS oznakowano dodatkowymi etykietami „nie podawać dożylnie”. Decyzje o warunkowym dopuszczeniu do lecznictwa niektórych serii produktów zawierających zanieczyszczenia podjęto po analizie ryzyka, z której wynikało, że całkowite wycofanie z lecznictwa większości badanych serii (przy braku czystego surowca) może doprowadzić do ok. 80 tys. zgonów pacjentów we wszystkich państwach UE. Były to koszty globalizacji i uzależnienia od chińskich dostawców, którzy praktycznie zdominowali światowy rynek produkcji heparyny. Polska była jednym z niewielu krajów, gdzie nie podjęto takich badań i scedowno całą odpowiedzialność na firmy farmaceutyczne.

Rys. 4. Maksymalna zawartość zanieczyszczeń DS i OSCS znaleziona w surowcach i gotowych produktach heparynowych w krajach UE. Wg: Raporty laboratoriów OMCL Network, EDQM 2008.

* * *

    Na zakończenie warto przypomnieć, że pierwszy poważny, udokumentowany przypadek sfałszowania surowca czynnego dotyczył gliceryny w Stanach Zjednoczonych w 1937 r. Zamiast niej do produkcji eliksiru sulfanilamidu zastosowano znacznie tańszy glikol dietylenowy (DEG), co spowodowało ponad 100 zgonów i doprowadziło wprost do uchwalenia Federal Food, Drug and Cosmetic Act. W latach 1937-2008 było ponad 750 kolejnych udokumentowanych zgonów w 10 krajach związanych z narażeniem pacjentów na leki zawierające DEG. Największy zidentyfikowany problem dotyczył śmierci 236 dzieci w Bangladeszu w latach 1990 i 1992. Na szczęście w 1995 roku w Stanach Zjednoczonych kolejne 50 ton sfałszowanej gliceryny zidentyfikowano przed procesem wytwarzania. Kolejne, co najmniej 88 dzieci zmarło na Haiti w 1997 roku po podaniu syropu zawierającego DEG. Surowiec pochodził od chińskiego wytwórcy i kilku zidentyfikowanych brokerów. Następny przypadek związany z zastosowaniem do wytwarzania farmaceutycznego DEG spowodował śmierć 33 dzieci w 1998 rok w Guragon w Indiach. Po katastrofie w Panamie, gdzie w 2006 r. zmarło 78 dzieci po podaniu leku przeciwkaszlowego zawierającego między innymi sfałszowaną glicerynę pochodzącą z Chin, US Food and Drug Administration wydała wytyczne, iż wszystkie gliceryny stosowane w produkcji leków, w tym gliceryna importowana do Stanów Zjednoczonych musi być badana na obecność zanieczyszczenia DEG. Znowelizowano również w 2009 r. metody analityczne w monografii gliceryny w USP. Na przykładzie tym najlepiej widać, że nawet tak często powtarzające się na świecie poważne zdarzenia medyczne dotyczące tego samego surowca nie są w stanie zapobiec kolejnym identycznym przypadkom. Tak więc postawione w tytule pytanie, „czy możliwa jest skuteczna ochrona pacjentów przed substandardowymi i sfałszowanymi produktami”, pozostaje nadal otwarte.

Autor: prof. Zbigniew Fijałek, Narodowy Instytut Leków

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 2/2012

Źródło fot.: www.photogenica.pl