• Czy produkt leczniczy, posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na terytorium RP, uzyskane w trybie aplikacji – produkt leczniczy zawierający substancję o ugruntowanym zastosowaniu medycznym (WEU) w procedurze narodowej – może być produktem referencyjnym?
    Produkt leczniczy dopuszczony do obrotu na podstawie wniosku i dokumentacji dotyczącej substancji o ugruntowanym zastosowaniu medycznym jest traktowany jako wniosek na pełnej dokumentacji i w związku z tym może być referencyjnym produktem leczniczym.

• Jaki ma być ostateczny kształt i zawartość przedstawionego na potrzeby rejestracji planu zarządzania ryzykiem dla leku generycznego?
    Plan zarządzania ryzykiem jest dokumentem, który został opisany w Rozporządzeniu Komisji Europejskiej nr 520/2012. Schemat, według którego należy przygotowywać dokument, podano w Załączniku nr 1 do tego Rozporządzenia. Rzeczywiście, w pierwszej chwili nie jest łatwe odróżnienie planu zarządzania ryzykiem od systemu zarządzania ryzykiem.
    System zarządzania ryzykiem odnosi się do „całokształtu” zarządzania ryzykiem – stąd napisano, że jest to ogół działań podejmowanych w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych, a plan zarządzania ryzykiem odnosi się do konkretnego produktu leczniczego. Z tego też powodu napisano, że plan zarządzania ryzykiem musi uwzględniać zagrożenia stwarzane przez dany produkt. W zależności od wiedzy na temat produktu i rodzaju potencjalnych zagrożeń należy zaproponować odpowiednie działania – inne np. dla leku, który potencjalnie może uszkadzać wątrobę, a inne dla leku, który ma np. potencjał uzależniający itd.
    Przy opracowywaniu planu zarządzania ryzykiem należy korzystać z wytycznych GVP, w których dokładnie sprecyzowano, jaka powinna być zawartość każdej części planu zarządzania ryzykiem oraz jakie części, dla których kategorii leków muszą zostać w nim uwzględnione. W wytycznych GVP wymieniono m.in., jakie części dokumentu nie są wymagane dla leków odtwórczych/generycznych. Na stronie 44 modułu V wytycznych GVP znajduje się tabela V.2., opisująca w wierszu „generic medicine”, które części dokumentu są wymagane dla tej kategorii leków.
    Wymagane jest również przygotowanie streszczenia planu zarządzania ryzykiem.
    W związku z tym, że obowiązek przygotowywania planu zarządzania ryzykiem dotyczy wszystkich produktów leczniczych – starych i nowych, niosących za sobą duże lub małe ryzyko, o bardzo dobrze poznanym profilu bezpieczeństwa i dla leków, co do których istnieje jeszcze dużo niejasności wymagających prowadzenia badań – dokumenty te muszą być opracowane przy uwzględnieniu tych wszystkich faktów i uwarunkowań. W związku z tym odsyłamy do wytycznych GVP, które w sposób zdecydowanie bardziej szczegółowy omawiają te zagadnienia.
    Wymagania tam zawarte dotyczą nowych rejestrów, ponieważ przed wejściem w życie Dyrektywy Parlamentu i Rady 84/2010 obowiązek przygotowywania planów zarządzania ryzykiem nie dotyczył wszystkich produktów leczniczych. Przepisy dyrektywy zaczną obowiązywać w Polsce po dokonaniu jej transpozycji do prawa krajowego, tj. do ustawy Prawo farmaceutyczne.
    Zgodnie z nowymi przepisami dokumenty te będą obowiązkowe dla wszystkich kategorii produktów, oprócz tradycyjnych produktów roślinnych oraz leków homeopatycznych rejestrowanych zgodnie z uproszczoną procedurą.
    Dokument opisany w wytycznych GVP różni się od dokumentu opisanego w wytycznych Eudralex tom 9A, na podstawie których opracowywano plan zarządzania ryzykiem do tej pory, dlatego też w wytycznych zaznaczono, że są to wymagania dla nowych pozwoleń. Rozporządzenie Komisji Europejskiej nr 520/2012 opisuje plan zarządzania ryzykiem bardziej lapidarnie, ale w module V GVP na 47 stronie można znaleźć szereg wskazówek dotyczących schematu i zawartości tego dokumentu.

• Którą procedurę dopuszczenia do obrotu należy wybrać w przypadku weterynaryjnego produktu leczniczego, który po dopuszczeniu do obrotu w 1994 roku funkcjonował na rynku farmaceutycznym przez 16 lat bez jakichkolwiek zgłoszeń skutków niepożądanych, a który nie przeszedł procesu harmonizacji w 2008 roku?
    Wyboru procedury wprowadzenia produktu leczniczego weterynaryjnego do obrotu dokonuje podmiot odpowiedzialny w zależności od tego, czy taki sam produkt posiada już pozwolenie wydane przez właściwy organ państwa członkowskiego Unii Europejskiej lub innego państwa członkowskiego Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) – strony umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym, czy też będzie wprowadzany po raz pierwszy w jednym lub kilku państwach. Jeśli produkt leczniczy jest już dopuszczony w innym państwie lub państwach, obowiązuje procedura wzajemnego uznania (MRP), jeśli nie, można zastosować procedurę zdecentralizowaną (pozwolenie będzie ważne w kilku państwach) lub narodową (pozwolenie ważne tylko w jednym państwie).
    Ponadto, jest jeszcze możliwe wszczęcie procedury scentralizowanej, która jest obowiązkowa dla produktów leczniczych określonych w załączniku do Rozporządzenia Parlamentu i Rady Nr 726 oraz opcjonalna dla produktów z nową substancją czynną, leków innowacyjnych pod względem terapeutycznym, naukowym, technicznym, oraz dla leków immunologicznych przeznaczonych do leczenia chorób zwierząt, które podlegają wspólnotowym środkom profilaktycznym.

• W jaki sposób należy ubiegać się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu płynu do przemywania i przechowywania narządów do transplantacji, czy jako produkt leczniczy czy wyrób medyczny? Jak w takim przypadku wygląda kwestia badań klinicznych i jakie dokumenty należy przygotować do rejestracji takiego produktu?
    Formalnie płyny do przemywania i przechowywania narządów do transplantacji nie spełniają definicji produktu leczniczego podanej w Dyrektywie 2001/83/WE z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu, odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi i w ustawie z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne. Nie spełniają też definicji wyrobu medycznego podanej w Dyrektywie 93/42/EWG z dnia 14 czerwca 1993 r. dotyczącej wyrobów medycznych i w ustawie z dnia 20 maja 2010 r. o wyrobach medycznych, ponieważ wyrób medyczny nie może osiągać swojego zasadniczego zamierzonego działania w ciele lub na ciele ludzkim środkami farmakologicznymi, immunologicznymi lub metabolicznymi, natomiast zasadnicze działanie tego rodzaju płynów jest zwykle działaniem metabolicznym, często też farmakologicznym, a niekiedy także immunologicznym, a narządy przeznaczone do transplantacji są częścią ludzkiego ciała. Dlatego status tego rodzaju płynów od wielu lat budzi kontrowersje, czego przykładem jest dokument wydany w lutym 2001 r. Consensus statements“ of Notified Bodies Medical Devices, prezentujący wspólne stanowisko jednostek notyfikowanych w zakresie wyrobów medycznych, które 21.04.1997 r. ustaliły, że płyny takie są wyrobami medycznymi klasy III (S/23/97 Storage solutions for organs; classification, str. 14-3/23), a 02.10.1997 r. odwołały to stanowisko i uznały, że są produktami leczniczymi (S/35/97 Storage solutions for organs; Classification, str. 17-3/26). Na rynku europejskim, w tym polskim, dostępne są płyny do przemywania i przechowywania narządów do transplantacji, które mają podobne przeznaczenie, skład i działanie, ale różny status. Na przykład płyn do płukania i przechowywania nerek może mieć status produktu leczniczego (Celsior firmy Genzyme Europe B.V., Holandia), wyrobu medycznego (EuroCollins firmy August Faller KG, Niemcy,) lub nie być ani produktem leczniczym, ani wyrobem medycznym (ViaSpan firmy Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd., Wielka Brytania). Wytwórcy, organy kompetentne państw członkowskich lub jednostki notyfikowane w zakresie wyrobów medycznych, uznając tego rodzaju płyny za produkty lecznicze albo wyroby medyczne, dokonują interpretacji przepisów, aby zapewnić stosowny nadzór nad jakością, skutecznością i bezpieczeństwem tych płynów, biorąc pod uwagę ryzyko związane z ich zastosowaniem. W przeciwnym razie nie podlegałyby one żadnym regulacjom, które wymagają autoryzacji przed wprowadzeniem do obrotu oraz nadzoru na rynku. Wobec tego status każdego płynu do przemywania i przechowywania narządów do transplantacji musi być rozpatrywany indywidualnie. Rozstrzygnięcie kwestii badań klinicznych płynu ściśle zależy od statusu tego płynu. W przypadku, gdy zostanie uznany za produkt leczniczy, badania kliniczne muszą być prowadzone zgodnie z przepisami ustawy z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne, w przypadku, gdy zostanie uznany za wyrób medyczny – zgodnie z przepisami ustawy z dnia 20 maja 2010 r. o wyrobach medycznych.

Jeśli macie Państwo dalsze pytania, to prosimy o nadsyłanie ich na adres redakcji: farmacja@e-bmp.pl

Odpowiedzi Grzegorza Cessaka zostały opublikowane w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 4/2012.

Fot. Grzegorz Cessak – Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych