Wnikliwa weryfikacja dossier rejestracyjnego produktu leczniczego przez organ kompetentny daje wysoki poziom pewności, co do skuteczności działania i jakości leku. Niestety, nie gwarantuje jego stuprocentowego bezpieczeństwa w momencie dopuszczenia do obrotu. Zależy ono bowiem od wielu czynników. Właściwości samej substancji czynnej, poprawność i stabilność formulacji, odpowiedzialnie prowadzona farmakoterapia, rozsądek i umiar samego pacjenta czy niezwłoczne zgłaszanie wszystkich działań niepożądanych – to tylko niektóre z nich.
    Dokładnie, pośrodku cyklu życia produktu leczniczego leży bardzo ważny etap jego wytwarzania, za który bezpośrednią odpowiedzialność ponosi jego wytwórca. Po zarejestrowaniu i wprowadzeniu do obrotu nowego produktu wytwórca ma możliwość, a także podyktowany przez Prawo farmaceutyczne obowiązek nieustannej weryfikacji procesu produkcji. Odbywa się ona poprzez monitorowanie jakości, a w konsekwencji bezpieczeństwa leku. Podstawowymi narzędziami do jej przeprowadzenia są walidacja i rewalidacja procesów wytwarzania.
    Wytyczne, konkretyzujące zakres i metodologię prowadzenia walidacji procesu, opracowała EMEA jeszcze w latach 90. ub. w. – weszły one w życie w 2001 r. Mowa tu o Note for Guidance on Process Validation (CPMP/QWP/848/96 i EMEA/CVMP/598/99). Jak dotąd spełnienie tych wytycznych jest podstawą, która legitymuje wytwórców do zarejestrowania nowego lub zmienionego procesu wytwarzania produktów leczniczych.

Co nowego?
    Lawinę zmian zapoczątkowało pojawienie się wytycznych ICH w postaci przewodników Q8, Q9 i Q10. Tworzący się w ostatnich latach paradygmat w podejściu do walidacji procesu ukonstytuował się na dobre w 2011 roku w USA wraz z publikacją przewodnika Process Validation: General Principles and Practices. Europa także, mając na uwadze postęp naukowy i techniczny, rewiduje obecnie swoje wytyczne. Nowe zapisy masowo implementuje się w europejskim przewodniku GMP. W planach GMP/GDP Working Group na 2012 rok widnieje m.in. aktualizacja Aneksu 15: Kwalifikacja i walidacja. Jej celem jest harmonizacja z wytycznymi ICH, jak również z podejściem prezentowanym przez EMA w nowej wersji przewodnika walidacji procesu.
    15 marca 2012 roku EMA opublikowała projekt nowego wydania Process Validation Guideline. Trend związany z ujednoliceniem przepisów powoduje, iż w nowym dokumencie pojawiają się znane ze wspomnianych już wyżej wytycznych ICH odwołania do pojęć kontroli analitycznej w trakcie procesu (ang. Process Analytical Technology, PAT), jakości przez projektowanie (ang. Quality by Design, QbD), krytycznych parametrów procesu (ang. Critical Process Parameters, CPPs), krytycznych atrybutów jakości (ang. Critical Quality Attributes, CQAs) oraz podejścia opartego na ryzyku (ang. risk-based approach).

Zmiany, zmiany, zmiany…
    Zmodyfikowany przewodnik nie eliminuje tradycyjnego podejścia, ale idąc z duchem czasu ewoluujących przepisów i wytycznych branżowych oraz uwzględniając nowoczesne technologie wytwarzania i techniki analityczne, proponuje alternatywne podejście.
    Wytyczne bazujące na naukowym podejściu opartym na ryzyku, wraz z pojawianiem się nowych technik umożliwiających pomiar w czasie rzeczywistym, przedefiniowują zagadnienie walidacji procesów wytwarzania z tradycyjnego PV (walidacja procesu rozumiana jako jednorazowa czynność) na CPV w Europie (ang. Continuous Process Verification – ciągła weryfikacja procesu) i analogicznie PVL (Process Validation Lifecycle – cykl życia walidacji procesu) w USA.
    Metodologia CPV (aby posługiwać się terminologią proponowaną w nowym europejskim przewodniku) może być wdrożona w dowolnym momencie życia produktu. Można ją implementować na etapie projektowania protokołów walidacji procesu wytwarzania, na etapie rewalidacji w przypadku zmiany w procesie, a także w celu nieustannego doskonalenia procesu wytwarzania w cyklu życia produktu.

Tab. 1.
Różnice między podejściem tradycyjnym do walidacji procesów wytwarzania, a podejściem bazującym na ciągłej weryfikacji.

Czym jest CPV?
    CPV jest zdefiniowana jako walidacja procesu, w której parametry procesu wytwarzania są w sposób ciągły monitorowane i oceniane. To bazująca na podstawach naukowych i ryzyku weryfikacja procesu w czasie rzeczywistym, a konkretnie weryfikacja zdefiniowanych uprzednio parametrów w celu wykazania, że produkt końcowy spełnia wszystkie jego krytyczne atrybuty jakości. To podejście skupia się wyraźnie na wszelkich technikach kontroli międzyprocesowej w linii i monitorowaniu procesu oraz jakości produktu w chwili jego wytwarzania. Jako uzupełnienie tej kontroli zaleca się także ciągłe monitorowanie atrybutów jakości materiałów wyjściowych. Niezbędna jest nieustanna ocena i reagowanie na niekorzystne zmiany trendów krytycznych parametrów procesu.
Zakres CPV jest zależny od wielu czynników. Uwzględnić należy:
• dane pochodzące z doświadczenia w wytwarzaniu podobnych produktów i prowadzenia podobnych procesów,
• wiedzę na temat procesu pozyskaną na etapie rozwojowym, a następnie podczas wytwarzania kolejnych serii produktu na rynek,
• stopień skomplikowania procesu i złożoność produktu,
• stopień automatyzacji procesu,
• stosowane techniki analityczne,
• dane historyczne nt. zmienności procesu od czasu jego komercjalizacji, w tym ilość, jakość i źródło zmiennych wraz z oceną ich wpływu na jakość produktu i krytyczne parametry procesu.

Nowe kontra stare
    Znane od dwudziestu lat pryncypia walidacji procesu pozostały jednak niezmienione:
• testy walidacyjne muszą być szczegółowo zaplanowane,
• zakres testów, metodologia ich przeprowadzenia oraz kryteria akceptacji muszą być zawarte w zatwierdzonym protokole,
• podejście wymaga uzasadnienia,
• wyniki testów i sprawdzeń walidacyjnych muszą być przedstawione w raporcie podsumowującym.
    Tabela 1 obrazuje różnice między podejściem tradycyjnym do walidacji procesów wytwarzania, a podejściem opartym na ciągłej weryfikacji. Wnioski odnośnie potencjalnych korzyści nasuwają się same.
    Tradycyjne, mocno zakorzenione w przemyśle farmaceutycznym, podejście do walidacji, oparte na magicznej liczbie trzech serii walidacyjnych, nie daje potencjału do wykorzystania narzędzi opartych na solidnych podstawach naukowych i na ryzyku. Walidacja procesu wpleciona w cykl życia produktu pozwala na uzyskanie wymiernych korzyści z wiedzy zakumulowanej na etapie opracowania i wytwarzania leku oraz coraz lepszego rozumienia procesu. Umożliwia to minimalizację liczby odchyleń, dokładniejsze określenie rangi i znaczenia krytycznych parametrów procesu, a co za tym idzie optymalizację ich kontroli, wczesną identyfikację ewentualnych niekorzystnych trendów i redukcję kosztów operacyjnych.

* * *

    Jak widać, doświadczenie ostatnich dwóch dekad pozwoliło zaktualizować rekomendacje dla przemysłu, w których bezpieczeństwo pacjenta jest zawsze nadrzędnym celem. Pamiętajmy, że my wszyscy jako przedstawiciele branży mamy jeszcze wpływ na ostateczną postać przewodnika rewidowanego przez EMA, aby uczynić go praktycznym i nowoczesnym narzędziem do poprawy bezpieczeństwa i jakości dostarczanych na rynek produktów leczniczych. Konsultacje publiczne trwają do 31 października 2012 roku.

Literatura:
[1] International Conference on Harmonisation (ICH) guidance for industry Q8 Pharmaceutical Development (2009), Q9 Quality Risk Management (2005), Q10 Pharmaceutical Quality Systems (2008).
[2] Work Plan for GMP/GDP Inspectors Working Group for 2012, EMA/INS/GMP/43493/2012.
[3] CPMP/QWP/848/96, EMEA/CVMP/598/99 Note for Guidance on Process Validation, 2001.
[4] Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices, January 2011.
[5] Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) and Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP), EMA/CHMP/CVMP/QWP/809114/2009 “Concept Paper on the Revision of the Guideline on Process Validation”, 29 March 2012.
[6] Continuous Verification – Providing an Alternative to Process Validation, Pharmaceutical Technology, Vol. 31 No.1, 2011.

Autor: Olga Ciesielska, Zakłady Farmaceutyczne „UNIA” Spółdzielnia Pracy

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 4/2012

Źródło fot. photogenica.pl