W składzie tabletek szybko rozpadających się w jamie ustnej, wytwarzanych wszystkimi dostępnymi technologiami, obecne są substancje wiążące (z ang. binding agents). Ich funkcja, w przypadku techniki granulacji, kompresji bezpośredniej, formowania i suszenia rozpyłowego, polega na wytworzeniu dostatecznie plastycznej masy, dającej się przetworzyć na granulat oraz nadaniu mu większej spoistości, co poprawia wytrzymałość mechaniczną gotowej tabletki. W tym celu stosowane są substancje o działaniu zwilżającym, tj. rozpuszczalniki, takie jak: izopropanol, woda, etanol oraz ich mieszaniny.

Silny związek
W technice liofilizacji zadaniem substancji wiążących jest wytworzenie bezpostaciowej matrycy o dużej powierzchni, która wiąże substancję leczniczą i inne substancje pomocnicze. Matryca ta odpowiedzialna jest za uzyskanie szybkiego i powtarzalnego uwalniania substancji leczniczej ze stałej postaci leków, ponieważ to po porach w matrycy, powstałych podczas sublimacji, przemieszcza się ślina, powodując rozpad tabletki [25].

W praktyce najczęściej stosuje się substancje wiążące w postaci roztworów. Są to roztwory: gum – m.in. gumy arabskiej (GA) i ksantanowej (XG); pochodnych celulozy – m.in. hydroksyetylocelulozy (HEC), HPMC, MC i innych cukrów, w tym skrobi czy maltodekstryny; oraz roztwory żelatyny, poliwinylopirolidonu, polioctan winylu. Niektóre z tych substancji posiadają zdolności zagęszczające – są modyfikatorami właściwości reologicznych. Ma to olbrzymie znaczenie w uzyskaniu odpowiedniej lepkości emulsji pierwotnej i w konsekwencji czasu rozpadu tabletki.
 

Dobra partia?
Corveleyn i Remon [25] wykazali, że maltodekstryna posiada właściwości tworzenia sieci amorficznej, porowatej, która rozpada się w przeciągu sekund po kontakcie z wodą. Stężenie maltodekstryny determinuje wielkość porów w tabletce i wraz z jego wzrostem zwiększa się wytrzymałość tabletki, jednak niekorzystnie wpływa to na czas jej rozpadu [25]. Zbyt wysoka porowatość sprawia, że tabletki te są kruche, stąd w literaturze pojawiły się badania nad wykorzystaniem substancji wiążących, które wykazywałyby synergizm z maltodekstryną, która pełniłaby wtedy rolę wypełniacza. Takimi substancjami okazały się żelatyna, guma ksantanowa i hydroksyetyloceluloza.
Doniesienia literaturowe wskazują, że dodatek XG do receptury z maltodekstryną zmienia wytrzymałość mechaniczną tabletek oraz zwiększa lepkość emulsji pierwotnej, co zdaniem autorów [25] zabezpiecza przed sedymentacją leku podczas suszenia. Wpływ ten uzależniony jest od stężenia maltodekstryny. Coverleyn i Remon wykazali w swoich dalszych badaniach [24], że dla 20% w/v maltodekstryny najkorzystniejsze stężenie XG wynosi 0,25-1% w/v. Stosowanie wyższych stężeń gumy ksantanowej daje emulsje pierwotne o zbyt wysokiej lepkości i długim czasie rozpadu. Autorzy [25] tłumaczą to zdolnością pęcznienia gumy ksantanowej, która może tworzyć strukturę żelową, przez co rozpad tabletki jest utrudniony.

Atrakcyjna żelatyna
Działanie żelatyny uzależnione jest od jej stężenia w emulsji i od zdolności tworzenia żelu - wartości stopni Blooma. Wraz ze wzrostem stężenia żelatyny wzrasta wytrzymałość tabletki i wydłuża się jej czas rozpadu. Im mniejszy jest stopień Blooma, tym tabletki są bardziej kruche. Wysoka wartość stopni Blooma świadczy o tym, iż podczas preparatyki emulsji nastąpi wytworzenie żelu, co jest zjawiskiem niekorzystnym [25].

Inni kandydaci
Vennat i współpracownicy [26] wykazali, że najkrótsze czasy rozpadu liofilizowanych emulsji suchych mają układy, w których laktoza pełniła rolę wypełniacza, a pochodne celulozy rolę substancji wiążących. Użytymi w tych badaniach pochodnymi były HPMC i MC.
Metylocelulozę i hydrokyspropylometylocelulozę w połączeniu z maltodekstryną badali Corveleyn i Remon [24, 25]. Wykazali oni, że właściwości uzyskanych tabletek, w tym czas rozpadu i wytrzymałość mechaniczna, zależą od stężenia użytej pochodnej celulozy. Wprowadzenie do receptury HPMC zamiast MC nie powoduje zmian we właściwościach tabletek, zmienia natomiast lepkość emulsji pierwotnej.
Zastosowanie metylocelulozy lub hydroksyetylocelulozy w recepturze emulsji pierwotnej pozwala uzyskać tabletki o wyższej wytrzymałości i krótszym czasie rozpadu niż tabletki, w których użyto gumę ksantanową [24].
Rodzaj i stężenie substancji wiążącej w emulsji pierwotnej determinują także mikrostrukturę tabletki [20].
 

Wybór substancji wiążącej jest najważniejszym czynnikiem, determinującym właściwości preparatu końcowego

Trudny wybór
Wyniki badań [20, 24, 25] świadczą o tym, że wybór substancji wiążącej jest najważniejszym czynnikiem, determinującym właściwości tabletek szybko rozpadających się w jamie ustnej. Lepsze właściwości tabletek uzyskano, stosując pochodne celulozy zamiast roztworów gumy ksantanowej czy żelatyny, przy czym, jeśli pochodne celulozy posiadają zdolność emulgowania, powinny one pełnić w recepturze rolę substancji wiążącej, a nie emulgatora, gdyż można uzyskać w ten sposób krótsze czasy rozpadu [21, 24-26].

Strzał w… szóstkę?
Na uwagę zasługują także badania Abdelbary’ego i współpracowników [10]. Analizowali oni zastosowanie hydrofilowej woskowej substancji wiążącej (z ang. hydrophilic waxy binder) w preparatyce tabletek szybko rozpadających się w jamie ustnej. Substancje te stosowane są powszechnie w tradycyjnych tabletkach i w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu. Substancje te zwiększają twardość tabletki, nie wpływając na czas jej rozpadu. Abdelbary wykorzystał w badaniach

Superpolystate® „Stężenie maltodekstryny oddziałuje na wielkość porów w tabletce i wraz z jego wzrostem zwiększa się wytrzymałość tabletki, jednak niekorzystnie wpływa to na czas jej rozpadu (PEG-6 stearate, kwas stearynowy oksyetylenowany 6 molami tlenku etylenu), który działa także jako substancja obniżająca czas rozpadu, nie pozostawiając po rozpadzie pozostałości lub uczucia chropowatości w ustach. Substancja ta ma jednak zastosowanie w technice granulacji metodą stapiania lub granulacji na mokro. Abdelbary wykorzystał technikę granulacji mokrej, w której cieczą granulującą była emulsja typu O/W, zawierająca Superpolystate® [10].

* * *

Projektując i wytwarzając tabletki szybko rozpadające się w jamie ustnej, należy mieć na uwadze względy lecznicze i technologiczne. Przestrzegając określonych reguł można uniknąć niezgodności recepturowych oraz otrzymać preparat o jak najlepszych właściwościach użytkowych, zapewniających pacjentom komfort stosowania, przy jednoczesnej maksymalnej skuteczności terapeutycznej.

 

Autorzy: dr hab. inż. Barbara Tal-Figiel, dr inż. Agnieszka Kulawik-Pióro
Politechnika Krakowska
Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 6/2012
Fot.: www.photogenica.pl, www.sxc.hu