Substancje pomocnicze są określane jako każde inne niż substancje czynne (lecznicze), stanowiące komponenty postaci leku, z uwzględnieniem składników użytych podczas procesu wytwarzania, a niekoniecznie obecnych w produkcie gotowym. Substancje pomocnicze powinny być odpowiednio dobrane do danej formulacji leku – tak, aby między innymi zapewniały: stabilność chemiczną, brak interakcji z substancją leczniczą i pozostałymi składnikami oraz niską podatność i zmienność właściwości w zależności od urządzeń i rodzaju operacji technologicznych stosowanych w procesie produkcyjnym. Substancje te mają ułatwiać proces wytwarzania leku, wspomagać dostępność substancji leczniczej, ułatwiać identyfikację produktu gotowego oraz przede wszystkim zapewniać bezpieczeństwo i skuteczność farmaceutyku zarówno podczas stosowania, jak i przechowywania.

Rola do odegrania
Temat substancji pomocniczych w technologii i wytwarzaniu produktu leczniczego jest bardzo szeroki oraz wielokierunkowy, dlatego w artykule przedstawiono tylko ogólny podział substancji stosowanych w stałych, doustnych postaciach leków (tabletki, kapsułki) ze względu na ich funkcje w formulacji:

• substancje wypełniające/rozcieńczające (fillers, diluents) – dodawane do formulacji w celu uzyskania odpowiedniej masy, objętości jednostki leku oraz zrównoważenia i skompensowania właściwości substancji leczniczej, która może utrudniać proces formowania postaci leku (laktoza, celuloza, skrobia);
• substancje wiążące (binders) – stosowane do uzyskania spójności masy formulacji, umożliwiającej uzyskanie formy leku (polivinyliopirolidon, żelatyna, skrobia);
• substancje rozsadzające (disintegrants) – przyspieszają proces rozpadu, wpływając bezpośrednio na dostępność substancji leczniczej (kroskarmeloza sodowa, krospowidon, skrobia);
• substancje poślizgowe (lubricants) – zapobiegają zbrylaniu materiału, zmniejszają tarcie między cząsteczkami materiału (glidants), ułatwiają zsypywanie materiału do matryc, zmniejszają przyczepność wytwarzanej formy leku do matryc (talk, magnezu stearynian, uwodorniony olej roślinny);
• substancje powlekające (coatings) – tworzące otoczkę tabletki, która może modyfikować czas oraz miejsce uwalniania substancji leczniczej (otoczki dojelitowe), chronić przed wpływem czynników zewnętrznych, nadawać estetyczny wygląd, ułatwiać połykanie, maskować smak lub zapach składników formulacji (hydroksypropylometyloceluloza, polimery kwasu metaakrylowego);
• barwniki i substancje zapachowe – poprawiają wygląd i smak postaci leku oraz dodatkowo umożliwiają identyfikację np. dawek leku.

Funkcjonalność danego składnika leku powinna być zdefiniowana w odniesieniu do konkretnej formulacji i procesu technologicznego. Rola substancji pomocniczej
może zmienić się w zależności od właściwości pozostałych składników oraz zastosowanych ich ilości. Niektóre substancje wykazują także funkcje złożone, co w określonych przypadkach jest korzystne, ponieważ umożliwia ograniczenie ilości składników leku, np. celuloza może pełnić równocześnie rolę wiążącą, wypełniającą i rozsadzającą.

Krok pierwszy: casting
Jednym z warunków zastosowania danego składnika w produkcie leczniczym jest zgodność z monografiami farmakopealnymi, które definiują głównie jakość chemiczną substancji. Istotnymi czynnikami w formulacji oraz w procesie technologicznym są właściwości fizyczne, decydujące o jakości leku i powtarzalności produkcji. Metody analiz tych właściwości są zdefiniowane farmakopealnie, natomiast zakresy dla poszczególnych parametrów powinny być określone dla danej substancji stosowanej w konkretnej formulacji leku i proponowanym procesie wytwarzania. W wielu przypadkach charakterystyka parametrów fizycznych, takich jak: wielkość i struktura cząstek, sypkość, gęstość nasypowa, gęstość po ubiciu, jest niezbędna do zrozumienia i kontrolowania procesów zachodzących po zmieszaniu składników leku pod wpływem zastosowanych operacji technologicznych (granulacja, suszenie, mieszanie, ujednolicanie), typów urządzeń produkcyjnych (granulatoro-mieszalniki, suszarki, tabletkarki, kapsułkarki) i warunków środowiska wytwarzania (temperatura, wilgotność, parametry procesowe). Właściwości fizyczne mają między innymi znaczący wpływ na możliwość równomiernego wymieszania składników leku, co bezpośrednio przekłada się na uzyskanie wymaganej jednolitości zawartości substancji leczniczej. Ponadto decydują o sypkości mieszaniny oraz podatności na kompresję, które są istotne z punktu prowadzenia operacji technologicznych, przetwarzających substancje w daną postać leku.

Wrodzony talent
W wielu przypadkach dobór nie tylko odpowiedniej substancji, ale określonego typu tej substancji (grade) ułatwia przeprowadzenie operacji technologicznych i uzyskanie deklarowanej jakości produktu. Przykładowo, stosując różne typy celulozy mikrokrystalicznej lub laktozy, można spodziewać się następujących efektów:

• obecność większej frakcji cząstek drobnych zwiększa podatność materiału na kompresję,
• obecność większej frakcji cząstek większych wpływa korzystnie na sypkość,
• wzrost gęstości nasypowej zwiększa sypkość materiału, ale równocześnie może obniżyć poziom podatności na kompresję,
• niska zawartość wilgoci może obniżać podatność na kompresję, a zbyt wysoka może zmniejszyć sypkość.

Właściwości fizyczne substancji leczniczej w dużym stopniu decydują o metodzie wytwarzania leku. Szczególnym przypadkiem wymagającym dokładnego zanalizowania właściwości fizycznych materiałów wyjściowych jest technologia tabletkowania  bezpośredniego, w której tego typu charakterystyka decyduje bezpośrednio o możliwości wyprodukowania leku.
W przypadku niekorzystnych właściwości umożliwiających zastosowanie tabletkowania bezpośredniego czy też sporządzenia mieszaniny do kapsułkowania, w operacjach mieszania i ujednolicania materiałów wyjściowych wprowadza się bardziej złożone metody, które pozwalają na zmianę właściwości fizycznych przetwarzanych materiałów: granulacja mokra szybkoobrotowa, granulacja fluidalna czy też granulacja sucha (kompaktowanie).

Okiem krytyka
Ocena wpływu właściwości fizycznych materiałów stosowanych do produkcji na jakość produktu gotowego oraz określenie wpływu tych parametrów na przebieg operacji technologicznych są bardzo istotne, także ze względu na zmienność właściwości w obrębie danej serii surowca. Dla każdego materiału można spodziewać się parametrów zgodnych z wcześniej określonymi wymaganiami, ale odbiegającymi od ogólnych trendów. W takich przypadkach mogą wystąpić problemy podczas produkcji – np. nietypowa dla danej substancji wielkość cząstek lub gęstość nasypowa mogą wydłużyć operacje ujednolicania materiału, zmienić sypkość, utrudniać transport materiału w różnych urządzeniach, a w konsekwencji zmniejszyć wydajność wytwarzania. Można spodziewać się także wpływu na poziom uwolnienia substancji leczniczej z postaci leku czy też wpływu na poziom wymieszania składników w danej serii. Stopień wymieszania dotyczy zarówno substancji leczniczej, jak i substancji pomocniczych funkcjonalnych, np.:

• niewłaściwe wymieszanie z substancjami poślizgowymi prowadzi do utrudnień w procesach tabletkowania i kapsułkowania, materiał może się zawieszać, wystąpią trudności z wypełnieniem matryc czy też wypychaniem tabletek z matryc;
• złe wymieszanie substancji rozsadzającej może skutkować nierównomiernym, wydłużonym lub skróconym czasem rozpadu tabletek, co przełoży się na dostępność leku;
• nieodpowiednie wymieszanie składników regulujących uwalnianie może spowodować zmianę szybkości uwalniania i profilu uwalniania substancji leczniczej z danej formy leku.

„Zdjęcia” próbne
Specjalnego nadzoru wymaga wprowadzanie do produkcji materiałów wyjściowych od alternatywnych producentów. W celu zapewniania ciągłości produkcji, tego typu działania są konieczne. Przed wprowadzeniem takiej substancji do produkcji należy porównać zarówno parametry chemiczne, jak i fizyczne substancji od nowego producenta w stosunku do substancji od dotychczasowego producenta. W przypadku braku jednoznacznej opinii potwierdzającej równoważność materiałów, jakość surowca należy zweryfikować w ramach próby technicznej wytwarzania leku. W przypadku zgodności parametrów pierwszą serię z substancją od nowego producenta należy wyprodukować pod nadzorem technologicznym i walidacyjnym, a następnie w przypadku braku problemów technologicznych ocenić jakość wytworzonego produktu, z uwzględnieniem trendów dla poszczególnych parametrów jakościowych w odniesieniu do serii komercyjnych produkowanych z substancją od dotychczasowego producenta.
Kontrolowana zmienność właściwości fizycznych zarówno substancji leczniczej, jak i substancji pomocniczych jest podstawowym elementem nadzoru nad przebiegiem produkcji i otrzymaniem produktu leczniczego spełniającego określone wymagania jakościowe.
 

Literatura
[1] R. Christian Moreton, „Excipient Functionality”, Pharmaceutical Technology, May 2004.
[2] Dorothy Chang, Rong-Kun Chang, „Review of Current Issues in Pharmaceutical Excipients”, Pharmaceutical Technology, May 2, 2007.
[3] James Taylor, „Current Trends and Challenges in the Excipients Market“, Pharmaceutical 3Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product”, June 2007.
[4] IPEC Europe, “The IPEC Excipient Composition Guide”, 2009.

 

Autor: Teresa Włoch, Teva Operations Poland Sp. z o.o.

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 6/2012

Fot.: www.sxc.hu