Wytwórnie farmaceutyczne mają prawny wymóg przeciwdziałania zanieczyszczeniom krzyżowym. W jednolitym tekście Rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania sformułowanie „zanieczyszczenia krzyżowe” pojawia się aż 78 razy. W rozdziale 5 – Produkcja (punkty 5.17-5.22) znajduje się podrozdział „Zapobieganie zanieczyszczeniom krzyżowym w produkcji”, opisujący w dość szczegółowy sposób obowiązki ciążące na wytwórniach farmaceutycznych w tym temacie. Dla przypomnienia zacytuję z powyższego rozporządzenia definicję: „zanieczyszczenie krzyżowe – zanieczyszczenie materiału lub produktu innym materiałem lub produktem”. W tym artykule, odnosząc się do prawa „twardego” i „miękkiego”, skrótowo opiszę wymagania GMP ciążące na wytwórcach produktów leczniczych. Postaram się także zaproponować naukowy schemat postępowania, weryfikujący skuteczność zastosowanych w wytwórni środków zmniejszających ryzyko powstawania zanieczyszczeń krzyżowych.

GMP

Większość wymogów GMP w sposób pośredni lub bezpośredni zmniejsza ryzyko zanieczyszczeń krzyżowych. Wytwórnie spełniają ten wymóg za pomocą środków technicznych (np. kaskad ciśnień, wymian powietrza, dedykowanych linii technologicznych, dedykowanych budynków, śluz, różnych systemów odpylania itd.) oraz organizacyjnych (procedur higienicznych, walidacji czyszczenia, niekrzyżowania się dróg produktu i odpadów). Zgodnie z prawem planowanie działań zapobiegających powstawaniu tych zanieczyszczeń należy prowadzić zgodnie z zasadami zarządzania ryzykiem. W większości przypadków zespoły interdyscyplinarne (przedstawiciele produkcji, kontroli jakości, zapewnienia jakości, inżynierii, utrzymania ruchu) tworzą obszerne analizy ryzyka. Powszechnym narzędziem pozwalającym czytelnie i sprawnie wykonać tę analizę jest FMEA. Każda możliwość (nawet tylko teoretyczna) jest oceniona pod względem szkodliwości, prawdopodobieństwa wystąpienia oraz poziomu detekcji ewentualnego błędu. Wynikiem tych analiz jest nadanie poziomu ryzyka dla możliwych zagrożeń. Dla różnych poziomów ryzyka proponowane są odmienne czynności. Przy niskim ryzyku nie podejmuje się żadnych działań, dla średniego są podejmowane opcjonalnie, natomiast dla ryzyka określonego jako wysokie podejmowane są działania minimalizujące ryzyko do akceptowalnego. W dokumencie MHRA „Crosscontamination control and Health Based Exposure Limits (HBEL) Q&As” z dnia 22.10.2018 podkreślono, że inspektorzy kontrolujący wytwórnie farmaceutyczne zwrócili uwagę na to, że analizy ryzyka bardzo często tylko inwentaryzują stosowane już zabezpieczenia. Natomiast brak w nich obserwacji czynności faktycznych personelu. Jednoznacznie określono, że posiadanie aktualnej i obowiązującej procedury nie jest dowodem obniżenia ryzyka do akceptowalnego.

 

Temat zanieczyszczeń krzyżowych był podnoszony w przemyśle farmaceutycznym od dawna. Największe prace w tym temacie przeprowadzano dla najsilniej działających API o wąskim indeksie terapeutycznym lub silnie uczulających (np. niektóre hormony, cytostatyki, antybiotyki). Charakter pracy z substancjami silnie działającymi (ze względu na BHP) i jałowymi (ze względu na czystość mikrobiologiczną) wymusza narzucenie dużo większego reżimu w obszarze produkcji. Te wyższe wymagania zmniejszają również ryzyko powstawania zanieczyszczeń krzyżowych. Takie środki, jak utrzymywanie różnic ciśnień, kampanijna dedykacja, jednorazowa odzież ochronna oraz jednorazowy sprzęt pomocniczy, oprócz poprawy bezpieczeństwa pracy i zmniejszenia poziomu zanieczyszczeń mikrobiologicznych, sprzyjają również minimalizacji kontaminacji leków. Pozostali wytwórcy kładli duży nacisk głównie na walidację czyszczenia.

TAB 1. Porównanie sposobów potwierdzania skuteczności środków zmniejszających ryzyko zanieczyszczeń krzyżowych

W roku 2014 EMA wydała dokument „Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities” EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012, który określił nowy naukowy sposób wyznaczania limitów pozostałości. Takie wyliczenia może wykonać tylko ekspert z wiedzą farmakologiczną i toksykologiczną. Zwykle firmy podpisywały umowy jakościowe z zewnętrznymi ekspertami (toksykologami), którzy przeglądali i analizowali literaturę fachową. Na jej podstawie wyznaczali wartość PDE (Permitted Daily Exposure – dawka specyficzna dla substancji, która prawdopodobnie nie wywoła niekorzystnego działania, jeśli dana osoba jest narażona na tę dawkę lub poniżej tej dawki codziennie przez całe życie). Im większe portfolio miała wytwórnia, tym większy koszt wykonania ocen toksykologicznych musiała pokrywać. Naturalną reakcją wytwórni farmaceutycznych było optymalizowanie ilości API, dla których zamawiano raporty toksykologiczne. Były to produkty nowe, silnie działające, wytypowane jako najgorsze przypadki do walidacji czyszczenia. W roku 2016 EMA wydała draft Q&A, w którym określiła kryteria dla API, przy spełnieniu których wytwórca musiał być zobligowany do posiadania pełnej oceny toksykologicznej (PDE). Dopuszczono natomiast dla pozostałych API korzystanie z kryterium 1/1000 najmniejszej dawki dobowej. 19.04.2018 r. EMA wydała finalny dokument Q&A „Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities” – EMA/CHMP/CVMP/SWP/246844/2018, który zasadniczo różnił się od wcześniej omawianego draftu. Komentarz na ten temat wydała również brytyjska agencja MHRA. Najistotniejszą zmianą było stwierdzenie, że dla każdego API należy określić HBEL (wartość ADE lub PDE). Dane te muszą być używane do przeciwdziałania zanieczyszczeniom krzyżowym. Wytwórca musi udowodnić, że zastosowane przez niego środki zapobiegające są skuteczne. Stosując metody zarządzania ryzykiem, należy w naukowy sposób udowodnić, że ilość zanieczyszczeń z  jednego produktu w drugim nie przekracza wartości HBEL. Należy rozważyć, jak łatwo taka ilość zanieczyszczenia może się przedostać do całej partii bądź pojedynczej dawki leku, nie zostając wykryta. Poziom szczegółowości procesu zarządzania ryzykiem powinien być współmierny do potencjalnych szkód wskazanych przez HBEL. Skuteczność środków kontrolnych powinna być naukowo udowodniona. Wprowadzony został diagram przedstawiający rosnące wartości HBEL i odpowiadające im zmiany koloru z żółtego do czerwonego, które symbolizują potencjalną wagę zagrożenia dla człowieka. Rys. 1 przedstawia fragment tego dokumentu zawierający opisywany diagram.

Wyraźnie i jednoznacznie określono, że poziom kontroli nad powstawaniem zanieczyszczeń krzyżowych musi być adekwatny do szkodliwości API. Im niższa wartość HBEL, tym bardziej restrykcyjna strategia kontroli. Ocena toksykologiczna z wyznaczoną wartością np. PDE nie jest już tylko formalnym wymogiem potrzebnym do wyliczenia limitów pozostałości zanieczyszczeń na potrzeby walidacji czyszczenia. Wartość ta musi być też być brana pod uwagę w projektowaniu i kontrolowaniu rozprzestrzeniania się zanieczyszczeń krzyżowych. Część takich działań organizacyjnych i technicznych zmniejszających kontaminację stosuje się w produkcji leków jałowych oraz przy pracy z substancjami o dużej toksyczności. W ich przypadku wytwórca jest zobligowany do maksymalnej hermetyzacji procesu wytwarzania i jak najmniejszego kontaktu substancji z pracownikami. Jest to korzystne zarówno dla bezpieczeństwa pracowników, jak i dla ryzyka powstawania zanieczyszczeń krzyżowych (mniejsze pylenie, dedykacja urządzeń produkcyjnych, automatyczne systemy czyszczące CIP itd.).

Naukowe udowodnienie, że zastosowane środki są skuteczne, wymaga zasobów organizacyjnych oraz sprzętowych. Dotychczas większość wytwórców uznawało, że sprawdzenie skuteczności zastosowanych środków, które przeciwdziałają zanieczyszczeniom, polega na potwierdzeniu działania elementów zmniejszających ryzyko ich wystąpienia. Nie mierzono natomiast faktycznej ilości przenoszonych zanieczyszczeń. W tabeli 1 przedstawiono przykłady różnicy między tymi dwoma sposobami potwierdzania skuteczności.

Z takim naukowym dowodem mamy do czynienia w walidacjach czyszczenia. Problem zanieczyszczeń krzyżowych nie ogranicza się jednak do pozostałości produktu po czyszczeniu. Zanieczyszczenia te są także na powierzchniach konstrukcyjnych pomieszczeń, czyli elementach niemających bezpośredniego kontaktu z produktem. Ponadto mogą się one gromadzić podczas nieużytkowania urządzeń produkcyjnych. Testy walidacji czyszczenia nie potwierdzają, że podczas przechowywania czystego urządzenia nie zostaje ono zanieczyszczone innymi substancjami wytwarzanymi w jego pobliżu. Czystość chemiczna badana jest zwalidowaną metodą analityczną, oznaczającą pozostałości ostatniego produktu albo środka myjącego/dezynfekującego, a nie obecność innego leku produkowanego w pobliżu badanego urządzenia.

Podsumowując, wytwórnie stają przed kolejnym wyzwaniem udowodnienia w sposób naukowy, że zastosowane przez nie środki zapobiegające powstawaniu zanieczyszczeniom krzyżowym są skuteczne. Oznacza to przeprowadzenie i udokumentowanie działań, zaprojektowanych metodami zarządzania ryzykiem, zakończonych zbiorem wyników analiz laboratoryjnych. Rezultaty tych prac powinny wystarczyć do stwierdzenia, że stosowane w wytwórni metody ograniczania zanieczyszczeń krzyżowych są na tyle skuteczne, żeby nie doszło do większych niż HBEL pozostałości jednego produktu w drugim. Takie prace są ogromnym przedsięwzięciem wymagającym dużych zasobów finansowych, kadrowych i czasowych.

Poniżej przedstawiam propozycję trybu postępowania, który może pomóc w organizacji powyższych prac:

1. Zebranie i dokładna analiza danych dotyczących obszaru wytwarzania, potencjalnego ryzyka powstawania zanieczyszczeń krzyżowych oraz sposobów redukujących to ryzyko.

2. Pomiar ilości cząstek stałych zawieszonych w powietrzu w pomieszczeniach, w których odbywa się proces technologiczny (zwłaszcza taki, który jest uznawany jako pylący, np. naważanie, mieszanie proszków, kalibracja suchego granulatu, tabletkowanie, kapsułkowanie) oraz w punktach sąsiadujących z tym obszarem. Badanie to można wykonać również w miejscach, gdzie przechowywane są części wymienne, oprzyrządowanie czy sprzęt pomocniczy w pomieszczeniu, za drzwiami pomieszczenia, w sąsiednim pomieszczeniu itd.

3. Po tym etapie zaleca się wprowadzenie dodatkowych środków technicznych i organizacyjnych, jeżeli stwierdzono występowanie niepokojąco dużej ilości cząstek w miejscach krytycznych (np. nad nieosłoniętą powierzchnią urządzenia produkcyjnego w sąsiednim pomieszczeniu). Po wykonaniu usprawnień, można ponownie zweryfikować ich skuteczność (punkt 2).

4. Wytypowanie produktów stwarzających największe ryzyko zanieczyszczeń krzyżowych. Dla części z nich wytwórca powinien już posiadać zwalidowane metody analityczne, które są wykorzystywane podczas walidacji czyszczenia.

5. Dla każdego pomieszczenia produkcyjnego, w którym proces generuje duże ilości zanieczyszczeń, należy wyznaczyć co najmniej jeden najgorszy przypadek, którego pozostałości zostaną oznaczone zgodnie z podpunktem 6.

6. Dla każdego punktu, w którym zmierzono zdecydowanie większe stężenie cząstek (zwłaszcza tych większych od 5 µm), należy rozłożyć płytki ze stali kwasoodpornej, na których osadzać się będą opadające z powietrza zanieczyszczenia. Czas opadania zanieczyszczeń powinien odpowiadać realnemu narażeniu na zanieczyszczenia. Alternatywą dla płytek są wymazy bezpośrednio z powierzchni konstrukcyjnych pomieszczeń bądź krytycznych urządzeń. Po wyznaczonym czasie należy ilościowo (specyficzną metodą analityczną) oznaczyć osiadłe zanieczyszczenia. Komplet badań z niniejszego podpunktu powinien umożliwić rzetelną ocenę ryzyka przekroczenia wartości HBEL w wytwarzanych lekach.

Po tak zakończonym procesie walidacji, wytwórca będzie dysponował naukowym potwierdzeniem skuteczności lub brakiem skuteczności zastosowanych u siebie rozwiązań technicznych i organizacyjnych przeciwdziałających zanieczyszczeniom krzyżowym. Z podobnym podejściem do tego tematu mamy do czynienia w przypadku badań narażenia pracownika w jego typowym dniu roboczym na czynniki szkodliwe określone w przepisach BHP (hałas, pył, narażenie chemiczne).

Z cytowanych dokumentów można wnioskować, że przeciwdziałanie zanieczyszczeniom krzyżowym w wytwórniach farmaceutycznych będzie zyskiwać na znaczeniu. Trudności związane z ich większym uszczegóławianiem i wymogiem oceny skuteczności są spowodowane coraz większym poznaniem zagrożenia. Będzie to wiązało się z koniecznością zwiększenia zasobów organizacyjnych, czasowych i finansowych przez wytwórców produktów leczniczych na ten cel. Jednak zamysłem tych obowiązków jest bezpieczeństwo pacjentów, w szczególności osób przyjmujących stale te same leki. Dodatkową wartością może być również zwiększenie bezpieczeństwa pracowników wytwórni, poprzez zmniejszenie narażenia na niebezpieczne substancje oraz wzrost ich świadomości na temat wytwarzanych leków.