Trwające globalne badanie kliniczne 1/2 fazy (numer identyfikacyjny w systemie Clinical­Trials.gov: NCT04159103) jest wieloośrodkowym badaniem otwartym mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, farmakodynamiki i farmakokinetyki mRNA-3927 u uczestników w wieku po­wy­żej 1 roku z genetycznie potwierdzoną kwasicą propionową (PA, ang. propionic acidemia). W badaniu zastosowano metodę eskalacji dawki w celu oceny dożylnego podawania mRNA-3927. Początkowy schemat dawkowania wynosił 0,3 mg/kg i był podawany dożylnie co 3 tygodnie; kolejne dawki podawane były co 2 tygodnie. Uczestnicy, którzy ukończyli badanie optymalizacji dawki (10 dawek), kwalifikują się do kontynuacji leczenia w otwartym badaniu przedłużonym (NCT05130437). Pierwszorzędowe punkty końcowe badania dotyczą bezpieczeństwa i tolerancji, podczas gdy punkty drugorzędowe i eksploracyjne obejmują farmakologię, ocenę potencjalnych biomarkerów osoczowych oraz częstotliwość i czas trwania zdarzeń dekompensacji metabolicznej (MDE, ang. metabolic decompensation events). mRNA-3927 był dobrze tolero­wany w podawanych dawkach, wykazano również obiecującą zależność parametrów farma­kologicznych od dawki oraz potencjalne korzyści kliniczne.

Do tej pory łącznie 16 uczestników otrzymało dawki mRNA-3927 w pięciu kohortach dawkowania. 11 uczestników z tej grupy ukończyło badanie i zostało włączonych do otwartego badania przed­łużonego, a pięciu uczestników było leczonych mRNA-3927 przez ponad rok. Po rozpoczęciu le­czenia mRNA-3927 u większości uczestników, którzy zgłaszali MDE w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania, występowały one rzadziej lub nie występowały wcale.

W obu badaniach podano łącznie ponad 280 dawek mRNA-3927, co przekłada się na ponad 13 pacjentolat doświadczenia w leczeniu. Nie odnotowano toksyczności ograniczającej dawkę ani konieczności przerwania badania z powodu zdarzeń niepożądanych zaistniałych w trakcie leczenia (TEAE, ang. treatment-emergent adverse events). U piętnastu uczestników wystąpiło TEAE, natomiast dziewięciu uczestników doświadczyło TEAE związanego z badanym lekiem. Ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE, ang. serious adverse event) odnotowano u ośmiu uczestników. Większość SAE wynikała z kwasicy propionowej i nie była związana z mRNA-3927. U sześciu uczestników wystąpiły łagodne TEAE związane z infuzją (IRR, ang. infusion-related reaction); większość zdarzeń wystąpiła jednak przy pierwszych dawkach.

– Po wejściu w fazę zwiększania dawki, w której będziemy dalej oceniać bezpieczeństwo i skuteczność oraz określać zalecaną dawkę do przyszłych badań klinicznych, nadal obserwujemy obiecujące wyniki podawania mRNA-3927. To pierwsze badanie kliniczne, w którym przedstawiono wyniki terapii mRNA w celu zastępowania białek wewnątrzkomórkowych, a nasze obserwacje opierają się na ponad 13 pacjentolatach doświadczenia – stwierdza Kyle Holen, starszy wiceprezes firmy Moderna i dyrektor ds. rozwoju, terapii i onkologii. – Jesteśmy ogromnie wdzięczni pacjentom, ich rodzinom i badaczom, którzy wzięli udział w naszych wysiłkach badawczych, i z niecierpliwością czekamy na kontynuację badań w celu oceny potencjału terapeutycznego naszego kandydata mRNA w leczeniu kwasicy propionowej.

Informacje o kwasicy propionowej (PA) i mRNA-3927

Kwasica propionowa jest rzadkim, ciężkim i dziedzicznym zaburzeniem metabolicznym o znaczącej zachorowalności i śmiertelności, dotykającym 1 na 100–150 tys. osób na całym świe­cie. PA jest wynikiem mutacji w podjednostkach α lub β karboksylazy propionylo-koenzymu A (PCC; kodowanych odpowiednio przez geny PCCA i PCCB), co prowadzi do niedoboru PCC i póź­niejszej akumulacji toksycznych metabolitów. PA charakteryzuje się nawracającymi, zagra­żającymi życiu zdarzeniami dekompensacji metabolicznej (MDE) i powikłaniami wielo­na­rzą­do­wy­mi. Powikłania wielonarządowe obejmują objawy ze strony układu nerwowego, kardio­mio­patię, arytmie, opóźnienie wzrostu, nawracające zapalenia trzustki, supresję szpiku kostnego i podat­ność na infekcje. Długoterminowe uszkodzenia spowodowane odkładaniem się toksycznych metabolitów powodują powikłania ze strony różnych narządów, a funkcje poznawcze są ujemnie skorelowane z liczbą MDE.

Obecnie nie ma skutecznych metod leczenia PA, które byłyby ukierunkowane na podstawową przyczynę choroby.

mRNA-3927 to nowa terapia, polegająca na dożylnym podawaniu otoczonych nanocząsteczkami lipidowymi (LNP, ang. lipid nanoparticle) dwóch mRNA kodujących białka podjednostki PCCA i PCCB i przywracająca aktywność funkcjonalną enzymu PCC w wątrobie. Poprzez kodowanie białek wewnątrzkomórkowych terapia mRNA może odgrywać potencjalną rolę w zapobieganiu i leczeniu ostrych dekompensacji metabolicznych.