W ubiegłym roku na łamach „Przemysłu Farmaceutycznego” pisaliśmy o Dyrektywie Parlamentu Europejskiego i Rady 2010/84/WE z dnia 15 grudnia 2010 r., zmieniającej w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii Dyrektywę 2001/83/ WE w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi. Poruszaliśmy również temat Rozporządzenia nr 1235/2010 z 15 grudnia 2010 r. zmieniającego Rozporządzenie 726/2004. Zapisy, zarówno nowej Dyrektywy, jak i Rozporządzenia, państwa członkowskie mają obowiązek zaimplementować do prawa narodowego w ciągu 18 miesięcy.
    Istota zmian i konieczność poszerzenia zakresu działania instytucji, zajmujących się nadzorem nad bezpieczeństwem farmakoterapii, wymaga podjęcia wielu działań, które pozwolą sprostać nowym obowiązkom. Oczywiście, pierwszym krokiem są zmiany przepisów, które również w polskim prawie powinny znaleźć odzwierciedlenie do 21 lipca 2012 r. Realizacja opisanej w dyrektywie przebudowy systemu nie będzie łatwa do czasu poznania nowych wytycznych – są one obecnie opracowywane. Chodzi głównie o dokument Good Pharmacovigilance Practice, który zastąpi wytyczne Eudralex tom 9A. 
    Brak szczegółowych wskazówek postępowania na progu wprowadzania zmian jest niepokojący. Wiele przepisów jest bowiem różnie interpretowana. Nasuwają się liczne pytania – jak wprowadzać w życie poszczególne zapisy? Jak je rozumieć? Jedno nie ulega wątpliwościom – nadchodzące zmiany mają charakter zasadniczy i wymagają odmiennego podejścia do całej dziedziny nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii oraz wprowadzenia nowych metod pracy.

Zmiana znaczenia
    Nowa definicja niepożądanego działania leku poszerza krąg zagadnień i problemów o nadużywanie leków, zatrucia, stosowania leków poza wskazaniami i w celach pozamedycznych oraz błędy medyczne. Wymusza to zarówno na organach kontroli leków, jak i na podmiotach odpowiedzialnych opracowanie zasad oceny poszczególnych typów działań niepożądanych oraz sposobu ich gromadzenia, pozwalającego na identyfikację rodzaju przypadku. Ważne jest przede wszystkim utworzenie odpowiednich struktur instytucjonalnych umożliwiających otrzymywanie informacji na temat działań niepożądanych. Informacje od pacjentów

Informacje od pacjentów
    Innego podejścia wymagać będą zgłoszenia działań niepożądanych przez pacjentów i ich opiekunów. Z góry można przewidzieć, że w wielu przypadkach niezbędne będą wyjaśnienia, uzupełnienia danych czy prowadzenie rozmów z osobami alarmującymi o określonym przypadku. Zgłoszenia takie mogą zawierać cenne, a nawet dotychczas nieznane informacje o lekach. Ich wartość jednak będzie uzależniona od wielu czynników, między innymi od poziomu wykształcenia osób zgłaszających, ich wiedzy na temat medycyny i leków, ale także celu, który przyświecać będzie przekazaniu informacji. Z całą pewnością należy się liczyć ze znacznym zwiększeniem liczby zgłoszeń do wszystkich instytucji upoważnionych do ich otrzymywania. Będą to opisy przypadków dotyczące nowych typów działań niepożądanych i informacje od osób niereprezentujących zawody medyczne.

Wzrost liczby zgłoszeń
    Na zwiększenie ilości nadsyłanych opisów przypadków wpłynie nowy wymóg przekazywania w ciągu 90 dni zgłoszeń o niepożądanych działaniach leków nieocenionych jako ciężkie. Dotychczas przypadki takie analizowane były przez podmioty odpowiedzialne w okresowych raportach o bezpieczeństwie produktu leczniczego. Nie było obowiązku przekazywania ich w postaci pojedynczych zgłoszeń. Wiadomo, że reakcji pacjentów na lek, który nie ma ciężkiego charakteru, jest znacznie więcej niż tych ciężkich (powodujących zgon, konieczność hospitalizacji lub jej przedłużenia, powodujących stały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu, wywołujących uszkodzenie lub wadę płodu i inne, które lekarz według swojej wiedzy oceni jako ciężkie). Wzrost liczby zgłoszeń jest więc nieuchronny.

Baza danych
    Konieczność przekazywania zgłoszeń nieciężkich działań niepożądanych w postaci opisów pojedynczych przypadków jest konsekwencją założenia, że głównym źródłem informacji o niepożądanych działaniach produktów leczniczych, dopuszczonych do obrotu w państwach unijnych, będzie baza danych Eudravigilance. W niej mają być zbierane wszystkie zarejestrowane przypadki. Gromadzone informacje będą analizowane m.in. pod kątem wyszukiwania nowych, dotychczas nieznanych działań niepożądanych, tzw. sygnałów. Zgodnie z projektem wytycznych Good Pharmacovigilance Practice, podmiot odpowiedzialny oraz agencje rejestracyjne co najmniej raz w miesiącu będą musiały analizować pod takim właśnie kątem bazę Eudravigilance. Dla wybranych leków, dla których określone powikłania podlegają intensywnemu monitorowaniu, przegląd tych danych może następować częściej, co dwa tygodnie, a w wyjątkowych wypadkach nawet co tydzień.
    W projekcie wytycznych opisano też procedurę dokumentowania dokonanych przeglądów bazy danych, aby można było odtworzyć, jak analizowano sygnały. Komisja Europejska z kolei zaproponowała, żeby dokonać podziału prac nad oceną sygnałów i przydzielić analizę określonych substancji czynnych poszczególnym państwom członkowskim UE. Procedura ta byłaby analogiczna do funkcjonującej od jakiegoś czasu procedury PSUR Worksharing.

Raporty okresowe
    Mniejsze znaczenie będą miały w tym aspekcie okresowe raporty o bezpieczeństwie, przygotowywane obecnie przez podmioty odpowiedzialne dla wszystkich swoich produktów przez cały czas – od momentu ich rejestracji do wygaśnięcia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Obecnie w dokumentach tych analizowane są wszystkie przypadki z całego świata, zebrane w określonych przez prawo przedziałach czasowych.
    Na końcu dokumentu można znaleźć konkluzję, czy w świetle zgromadzonych danych należy podjąć jakieś kroki, np. zmienić informację o leku.
    Zgodnie z nowymi zapisami dyrektywy, dokumenty te mają służyć przede wszystkim ocenie stosunku korzyści ze stosowania danego produktu w odniesieniu do możliwych do przewidzenia zagrożeń, bez omawiania wszystkich przypadków. Dotychczas w dokumentach tych nie było miejsca na ocenę korzyści z ich podawania. Dodatkowo dla wielu grup leków – produktów odtwórczych (generycznych), produktów zawierających leki o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, produktów roślinnych tradycyjnych, leków homeopatycznych – odstąpiono od obowiązku przygotowywania okresowych raportów o bezpieczeństwie. Tym samym, aby nie „zgubić” danych o tych lekach, konieczne jest zbieranie wszystkich informacji o nich w bazie Eudravigilance.

Monitoring wybranych leków
    Krokiem, który może przyczynić się do pozyskiwania informacji w sposób szybszy i bardziej skuteczny, jest wprowadzenie intensywnego monitorowania dla wybranych leków. Dotyczy to przede wszystkim leków nowych, leków biologicznych i biopodobnych, o których wiedza w momencie wprowadzania do lecznictwa zawsze wymaga uzupełnienia o dane zebrane w warunkach ich stosowania przez całą populację.

Badania porejestracyjne
    By pozyskać pełne i wiarygodne dane, postawiono także na porejestracyjne badania bezpieczeństwa lub skuteczności. Nowe przepisy przewidują możliwość nałożenia na podmiot odpowiedzialny obowiązku przeprowadzenia takich badań, jako warunku dopuszczenia do obrotu lub w jakimkolwiek czasie, gdy lek jest obecny na rynku, a wykryto nowe zagrożenia lub jakieś kwestie dotyczące bezpieczeństwa wymagają wyjaśnienia. Dużą wagę przykłada się do systemów zarządzania ryzykiem, które będą przygotowywane przez podmiot odpowiedzialny dla każdego rejestrowanego produktu.

System nadzoru
    Niewątpliwym ułatwieniem dla podmiotów jest przepis mówiący o przygotowywaniu pełnego opisu systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii jako dokumentu dostępnego w siedzibie firmy i udostępnianego agencji rejestracyjnej na życzenie. Wiąże się to jednocześnie z odstąpieniem od wymogu przedstawiania takiego opisu jako części dokumentacji rejestracyjnej (modułu 1.8.1. dokumentacji w formacie CTD). Przedstawiać się w niej będzie tylko kilka podstawowych informacji w postaci oświadczeń o istnieniu systemu i danych kontaktowych do osoby odpowiedzialnej za nadzór nad bezpieczeństwem.
    Wart podkreślenia jest fakt przewidywanych kontroli systemów nadzoru prowadzonych nie tylko w odniesieniu do podmiotów odpowiedzialnych, ale także agencji rejestracyjnych. Systemy te w agencjach mają podlegać regularnym audytom w odstępach dwuletnich. Pierwszy audyt, a następnie przekazanie informacji do Komisji Europejskiej, ma nastąpić najpóźniej do 21 września 2013 roku. Jest to krótki termin, biorąc pod uwagę, że nowe zapisy dyrektywy należy przenieść do prawa narodowego do 21 lipca br. Zatem przed pierwszym audytem system przeorganizowany według nowych zapisów prawnych będzie funkcjonował około roku. Upowszechnieniu wiedzy prowadzącej do bezpieczniejszej farmakoterapii i efektywniejszego zgłaszania niepożądanych działań leków mają służyć poświęcone tej tematyce strony internetowe przygotowane przez wszystkie agencje rejestracyjne państw członkowskich.

* * *

    Powyższe zagadnienia nie wyczerpują wszystkich przewidywanych zmian. Omówienie poszczególnych kwestii będzie miało większą wartość po opublikowaniu wytycznych i poznaniu wskazówek dotyczących sposobu i proponowanej metodologii ocen poszczególnych zagadnień. Otwartym pytaniem jest także kwestia rozbieżności między nowymi przepisami europejskimi a wymogami obowiązującymi w innych krajach, m.in. w USA, Kanadzie czy Japonii. Dotychczasowe działania międzynarodowe zmierzały do ujednolicania wymagań, opracowania jednakowych formularzy zgłoszeniowych czy głównych dokumentów służących ocenie bezpieczeństwa leków. Nowe przepisy utworzyły wyłom w obowiązujących standardach i nie wiadomo, czy różnice te będą w najbliższej przyszłości niwelowane.

Autor: Agata Maciejczyk, Monika Trojan, Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 1/2012