Przeciwutleniacze i przeciwdrobnoustrojowe substancje konserwujące są używane do przedłużenia terminu ważności produktów leczniczych. Ich zadaniem jest odpowiednio opóźnienie utleniania substancji czynnych i substancji pomocniczych oraz zredukowanie proliferacji bakterii.

Funkcja konserwantów
    Antybakteryjne konserwanty stosuje się w celu zapobiegania lub hamowania wzrostu drobnoustrojów. Mogą one bowiem stanowić ryzyko infekcji lub mogą prowadzić do rozkładu produktu leczniczego, rozmnażając się w normalnych warunkach przechowywania, albo podczas stosowania produktu – szczególnie w przypadku preparatów wielodawkowych. W żadnym wypadku konserwanty nie powinny być stosowane jako alternatywa dla Dobrej Praktyki Wytwarzania. Jeśli chodzi o przeciwutleniacze, to ich dodatek nie może być wykorzystywany w celu ukrycia źle sformułowanego produktu lub zastosowania niewłaściwego opakowania bezpośredniego.

Poziom bezpieczeństwa
    Uzyskany poziom „zabezpieczenia” produktu zależy od kilku czynników. Wśród nich można wymienić budowę chemiczną środków konserwujących, ich stężenie, fizyczne i chemiczne właściwości leku (zwłaszcza pH) oraz rodzaj i początkowe zanieczyszczenie mikrobiologiczne. Typ opakowania i dobór temperatury, w której produkt jest przechowywany, również mają wpływ na poziom skuteczności działania konserwantów.

Tab. 1.
Typy antyoksydantów

Ocena skuteczności
    Przeciwbakteryjne działanie środka konserwującego w gotowym produkcie powinno być oceniane w czasie opracowywania leku, szczególnie w czasie badań trwałości i na koniec proponowanego terminu ważności. Do takiej oceny należy zastosować metodykę zawartą w monografii Farmakopei Europejskiej 5.1.3 Skuteczność ochrony przeciwdrobnoustrojowej. Jeżeli w produkcie nie są zawarte konserwanty i jednocześnie jego skład nie ma właściwości konserwujących, nie może być on pakowany wielodawkowo. Prawidłowe działanie przeciwutleniaczy należy sprawdzać w gotowym leku w warunkach standardowego użytkowania przez pomiar stopnia degradacji w końcowym produkcie z zastosowaniem produktu bez przeciwutleniacza jako próby referencyjnej.

Podwyższone ryzyko
    Właściwości substancji konserwujących wynikają z obecności w ich budowie pewnych grup chemicznych, które oddziałują na żywe komórki – niestety również ludzkie. Z tego względu pojawiają się pewne czynniki ryzyka przy stosowaniu produktów je zawierających u ludzi. Jeśli nie jest to absolutnie konieczne, dodawania konserwantów do produktów leczniczych powinno się unikać. Dla wszystkich produktów, w których zastosowano substancje konserwujące, należy dokładnie opisać:
• cel zastosowania;
• dowód ich skuteczności w danym produkcie, czyli dowód dobrania minimalnego stężenia tych substancji do osiągnięcia wymaganego poziomu skuteczności;
• kompatybilność fizyczną i chemiczną z innymi składnikami produktu leczniczego;
• kompatybilność fizyczną i chemiczną z opakowaniem bezpośrednim;
• metody analityczne oznaczania ich zawartości w gotowym produkcie, najlepiej zgodne z Farmakopeą Europejską;
• ich skład jakościowy i ilościowy – z udowodnieniem zasadności doboru stężeń;
• nazwę zwyczajową, nazwę handlową,
• informacje dotyczące bezpieczeństwa zastosowanych substancji.

    Nie wszystkie substancje mogą być wykorzystywane bez ograniczeń. Można tu podać następujące przykłady:
• konserwanty zawierające rtęć np. thiomersal – zalecane jest unikanie tego typu substancji, chyba że nie istnieje żadna inna możliwość;
• alkohol benzylowy – niezalecany przy zastosowaniu w produktach parenteralnych dla dzieci w wieku 2 lat czy u kotów;
• estry kwasu benzoesowego (para-hydroksybenzoesowego i ich pochodne) – używane w jakiejkolwiek formie podania;
• siarczyny i pirosiarczyny.

    Pozajelitowe infuzje nie mogą zawierać żadnych konserwantów, gdy produkt leczniczy jest przeznaczony do podania taką drogą, w której obecność konserwantów ze względów medycznych jest nie do przyjęcia lub jakąkolwiek inną drogą podania, która daje dostęp do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Tab. 2. Najczęściej stosowane środki konserwujące

Wybór substancji konserwującej
    Badania nad składem jakościowym, ilościowym, bezpieczeństwem oraz koniecznością stosowania konserwantów i przeciwutleniaczy są jednym z najbardziej kluczowych etapów projektowania produktu leczniczego. Już na podstawie wstępnych badań stabilności produktu z dozwolonej listy tych związków dokonuje się najbardziej odpowiedniego wyboru substancji w zależności od drogi podania leku.
    Farmakopea Europejska zezwala na stosowanie substancji działających przeciwbakteryjnie do leków do wstrzykiwań, dozowanych do pojemników wielodawkowych. W tabeli 2 podano najczęściej stosowane środki konserwujące.

     Do roztworów olejowych można także dodawać substancje przeciwbakteryjne, np. chlorobutanol, chlorokrezol – nie mogą jednak to być pochodne fenylortęciowe.

 

* * *

    Zarówno ze względów bezpieczeństwa stosowania stabilnej formulacji, wyznaczenia wiarygodnego terminu ważności produktu, gwarantującego jego dobrą jakość, jak i ekonomiki, dobór konserwantów powinien być optymalny. A co z ich bezpieczeństwem? Badania nadal trwają, czas więc pokaże…

Literatura
1. CPMP/QWP/419/03 – Note for guidance on excipients, antioxidants and antimicrobial preservatives in the dossier for application for marketing authorization of a medicinal product.
2. CPMP/CVMP/QWP/115/95 – Note for guidance on inclusion of antioxidants and antimicrobial preservatives in medicinal products.
3. R.H. Muller, G.E. Hildebrand, Technologia nowoczesnych postaci leków, Państwowe Wydawnictwo Lekarskie PZWL.

Autor: dr Anita Sędłak, P.W. Vet-Agro Sp. z o.o.

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 2/2012

Źródło fot.: www.sxc.hu