Na kształtowanie się rynku i przemysłu farmaceutycznego wpływa wiele czynników. Takimi globalnymi zmianami, dla przykładu, są te związane z klimatem, czyli ocieplenie  i wzrost liczebności ludzi na Ziemi. Różnica gospodarcza między biednymi a bogatymi krajami rośnie coraz szybciej. W wysoko rozwiniętych i bogatych państwach, które znajdują się w Ameryce Północnej i w Europie Zachodniej, struktura demograficzna też wygląda inaczej. Te społeczeństwa się starzeją, ale ludzie też żyją dłużej, tym samym wydłuża się wiek produkcyjny. To czynniki, które mają podstawowy wpływ na rozwój przemysłu i całego rynku farmaceutycznego. Można zobrazować to na  wyraźnym przykładzie: wartość rynku leków psychotropowych w Stanach Zjednoczonych (stan ludności ok. 325 milionów) jest więcej wart niż cały market farmaceutyczny w Afryce (stan ludności 1,23 miliardów).

Ciągła zmiana

Zmiany powodowane bezpośrednio działaniami ludzkimi, takie jak postępy w nauce i w technologii, mają ogromny wpływ na dalsze losy farmacji. Na pierwszym miejscu – pod kątem medycznym i farmaceutycznym – możemy wskazać postępy w genetyce molekularnej. Dzięki tym osiągnięciom badania genetyczne w diagnostyce medycznej stają się rutynową działalnością, są coraz tańsze i bardziej dostępne. Co to daje? Przede wszystkim znacznie wcześniej można wykryć pewne choroby z uwarunkowaniem genetycznym (np. wszelkie rodzaje nowotworów lub chorób związanych z układem odpornościowym, ośrodkowym układem nerwowym). W związku z wcześniejszym wykryciem tych chorób, szansa na wyleczenie u pacjenta wzrasta, działania niepożądane są mniejsze, a koszty leczenia niższe. Warto zwrócić uwagę chociaż na pewne firmy – a jest ich już coraz więcej – które zajmują się diagnostyką genetyczną.

Zbadać genom

Illumina to amerykańskie przedsiębiorstwo z siedzibą w Kalifornii zajmujące się produkcją urządzeń i rozwiązań analizy genetycznej i genomowej. Dzięki nowoczesnym rozwiązaniom tej firmy, cena sekwencjonowania genomu ludzkiego spadła diametralnie. W 2007 roku działanie to kosztowało jeszcze ponad milion dolarów, obecnie cena wynosi już mniej niż tysiąc. Spółka dostarcza swoje urządzenia analityczne do centrów badawczych, instytucji naukowych, laboratoriów rządowych, szpitali i laboratoriów referencyjnych, a także do przedsiębiorstw farmaceutycznych, biotechnologicznych oraz firm analizy molekularnej i genomowej.

Maszyn i rozwiązań Illumina użyto do opracowania ponad 10 tys. prac naukowych. Firmą korzystającą z tych urządzeń jest 23andMe – założona również w Kalifornii przez Anne Wojciki. Przedsiębiorstwo to prowadziło badanie tylko genealogiczne (na terenie USA, w Wielkiej Brytanii i w Kanadzie testy medyczne dla pewnych chorób z uwarunkowaniem genetycznym są dozwolone) aż do kwietnia 2017 roku, w którym Amerykańska Agencja  Żywności i Leków FDA  (Food and Drug Administartion) wydała zgodę na testy pewnych chorób, np. na późniejszą fazę Alzheimera, chorobę Parkinsona, glutenozależną chorobę trzewną, dziedziczną trombofilię, niedobór alfa-1 antytrypsyny, dystonię, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, niedobór faktoru XI i chorobę Gaucher. Testy genetyczne oraz gwałtowne spadki kosztów tych technik pozwoliły też na rozwój medycyny personalnej. Zajmuje się ona projektowaniem i zastosowaniem terapii indywidualnie dopasowanej do potrzeb i profilu genetycznego pacjenta. Tak zwana farmakogenomika umożliwia przewidzenie reakcji chorego na leczenie.  Dzięki temu można diametralnie obniżyć liczbę działań niepożądanych w przypadku niektórych terapii.

Spersonalizowana diagnostyka

Jeśli chodzi o nowoczesną diagnostykę i medycynę personalizowaną, to nieodłączonym elementem jest postęp w elektronice i w komputeryzacji. Pewne czujniki umieszczone w ciele pacjenta lub możliwość ich podłączenia do ciała umożliwia bardzo częste, a nawet stałe monitorowanie szeregu parametrów fizjologicznych i biochemicznych. Dzięki internetowi, dane z czujników w błyskawicznym tempie docierają w odpowiednie miejsce, na przykład do szpitala i lekarzy, co daje możliwość znacznie szybszego działania w przypadku zagrożenia (choroby krążeniowo-naczyniowe, choroba Parkinsona, cukrzyca, astma). Firmy związane z branżą komputeryzacji, tj. Apple, tworzą szereg różnych aplikacji (mHealth applications) dla różnych chorób, umożliwiających tego typu monitorowanie stanu zdrowotnego pacjenta.

Rozwój technik mikroskopowych

Kolejnym ważnym elementem w diagnostyce, w technologii farmaceutycznej, w biotechnologii był rozwój mikroskopii. Dzięki pracy tegorocznych noblistów z dziedziny chemii, udało się w ostatnich latach poznać strukturę przeróżnych cząstek, makromolekuł. Jacques Dubochet z Uniwersytetu z Lozanny w Szwajcarii, pochodzący z Niemiec Joachim Frank z Columbia University (Stany Zjedoczone) oraz Richard Henderson z Medical Reserch Council, Laboratory of Molecular Biology w Cambridge (Wielka Brytania) stworzyli metodę mikroskopii krioelektronowej. Pozwala ona na badania cząsteczek w roztworach w bardzo wysokiej rozdzielczości.

Dla przypomnienia, Nagrodę Nobla w 2014 r. otrzymali Eric Betzig i William E. Moerner z USA, a także Niemiec Stefan W. Hell. Opracowali metodę mikroskopii fluorescencyjnej wysokiej rozdzielczości. Równolegle z postępem w diagnostyce molekularnej nastąpił poważny rozwój w dziedzinie nanotechnologii. Obecna technika i odpowiedni sprzęt laboratoryjny pozwalają na rozwój tego obszaru również w farmacji. Nanocząstki mogą być w najbliższym czasie wykorzystane w leczeniu na przykład chorób nowotworowych, gdzie dostarczenie substancji aktywnej w odpowiedniej ilości i w odpowiednie miejsce jest bardzo istotne, przede wszystkim ze względu na wysoki poziom toksyczności substancji aktywnej. Dzięki zastosowaniu tak zwanych nośników nanotechnologicznych, uboczne działania toksyczne i niepożądane mogą być mniejsze.

Efekty

Postępy biotechnologiczne w wytwarzaniu produktów leczniczych są już widoczne od dobrych paru lat. Liczba przeciwciał monoklonalnych stosowanych jako produkty lecznicze wynosi około 400, a obroty wzrastają ok. 10% rocznie w porównaniu do białek rekombinowanych, gdzie wzrost jest coraz mniejszy, około 4%. Zastosowanie przeciwciał w leczeniu chorób układu odpornościowego lub przy terapiach przeciwnowotworowych już oczywiście istnieje, jednak w niektórych przypadkach mogą one uzupełnić lub zastąpić dotychczasowe terapie z tradycyjnymi lekami.

Jednym takim przykładem jest lek Repatha® (ewolokumab), którego wprowadzenie do obrotu leczniczego w 2015 roku dopuściła FDA. Produkt jest opracowany przez amerykańską firmę Amgen, dla pacjentów z wysokim niekontrolowanym stężeniem cholesterolu, wymagających dodatkowego leczenia w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL. Repatha® to pierwsze całkowicie ludzkie przeciwciało monoklonalne zatwierdzone na świecie, hamujące aktywność konwertazy białkowej subtylizyny/keksyny typu
 9 (PCSK9). Białko to ogranicza zdolność wątroby do usuwania z krwi lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Podwyższone stężenie cholesterolu LDL uznawane jest za ważny czynnik ryzyka chorób układu krążenia. Produkt leczniczy Repatha® to nadzieja dla pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną, dziedziczną chorobą, której przyczyną są mutacje genetyczne prowadzące do wysokiego stężenia cholesterolu LDL w młodym wieku. Podobne postępy można zauważyć w przypadku leczeniu choroby stwardnienie rozsiane.

Stwardnienie rozsiane może przyjąć jedną z poniższych form:

•    postać rzutowo-remisyjną (RRMS, relapsing-remitting),

•    postać wtórnie postępującą (SPMS, secondary progressive),

•    postać pierwotnie postępującą (PPMS, primary progressive),

•    postać postępująco-nawracającą (PRMS, progressive relapsing).

Wyleczyć stwardnienie rozsiane

Jest już sporo substancji na leczenie tej strasznej choroby i rynek już się nie zwiększa, mimo że nie dla wszystkich form istnieją substancje lecznicze. Ze względu na fakt, że te istniejące preparaty są mało skuteczne, a choroba zalicza się do chorób nieuleczalnych, nowe substancje i rozwiązania w tej dziedzinie terapeutycznej są cały czas mile widziane. Tak się stało i w tym roku. Kiedy na rynku pojawił się lek o nazwie Ocrevus firmy Roche/Genentech, gdzie substancją aktywną jest przeciwciało monoklonalne ocrelizumab, lek działa jednocześnie na formy RFMS i PPMS.

Co ważne, dla formy PPMS nie wynaleziono do tej pory żadnego leku. Eksperci przewidują sprzedaż Ocrevus na poziomie 4 miliardów dolarów w 2022 roku. Sprzedaż pewnych starych leków, jak na przykład substancji fingolimod, na przestrzeni czasu będzie maleć. Biorąc pod uwagę, że obecnie jest ponad 80 nowych substancji poddawanych badaniom klinicznym, ten obszar terapeutyczny rozwija się dynamicznie, co pozwala na optymizm w leczeniu tej choroby.

System CRISPR-Cas9 stwarza niezwykłe możliwości edycji genomu, nieograniczające się jedynie do tworzenia linii komórkowych czy zwierząt typu knock-out. Dzięki systemowi CRISPR-Cas9 można tworzyć zwierzęce modele chorób genetycznych. Mutacje wprowadzane do genomu zwierzęcia mogą odzwierciedlać mutacje znajdowane u osób cierpiących na poszczególne choroby. Możliwość edycji wielu loci (miejsce genu na danym chromosomie) jednocześnie pozwala na tworzenie zwierzęcych modeli chorób wielogenowych.

Wykorzystanie systemu CRISPR-Cas nie ogranicza się jedynie do naprawy mutacji leżących u podstaw chorób genetycznych. CRISPR-Cas niedawno z sukcesem wykorzystano do inaktywacji genu CCR5 w ludzkich komórkach CD4+. CCR5 jest celem wielu terapii skierowanych przeciwko wirusowi HIV, gdyż receptor ten jest wykorzystywany przez wirusa do zakażania limfocytów T.

Zoptymalizowane leczenie

Zastosowanie systemu CRISPR-Cas9 wpływa zasadniczo na poprawę wydajności naprawy przez rekombinację homologiczną. Skuteczne wprowadzenie obcego DNA w wybrane miejsce w genomie pozwala między innymi zamienić zmutowany gen na jego poprawną wersję. Zjawisko to mogłoby być w przyszłości wykorzystane w leczeniu chorób jednogenowych, jak na przykład dystrofia mięśniowa Duchenne’a czy mukowiscydoza.

Opracowaniem różnych terapii leczenia tych i innych chorób, jak na przykład beta-talasemia, niedokrwistością tarczowatokrwinkowatą czy niedokrwistością sierpowatą o genetycznym uwarunkowaniu zajmuje się firma CRISPR Therapeutics, gdzie jednym z założycieli jest profesor Emmanuelle Charpentier, która razem z profesor Jennifer Doudną odkryła system CRISPR-Cas9. Niestety i w tym roku zespół nie otrzymał Nagrody Nobla za to przełomowe odkrycie. Przyczyną był spór patentowy.  W ubiegłym roku nie miecka firma Bayer zainwestowała 370 milionów euro i wspólnie z CRISPR Technologies założyli wspólną firmę pod nazwą CASEBIA. W końcu główny układ zgodności tkankowej I (MHC I) został też wyeliminowany, aby powiększyć trwałość komórek CAR-T. Produkt CTX101 bazuje na zdrowych donorowych komórkach, które zostaną zmodyfikowane za pomocą systemu CRISP-Cas9. Cały proces wytwarzania został skutecznie opracowany, zoptymalizowany i przetransferowany do organizacji, która spełnia wymogi GMP. Składanie aplikacji do FDA jest przewidziane już na przyszły rok.  

Druk 3D

Przełomowym postępem w najbliższej przyszłości ma być produkcja leków wytwarzanych z technologią trójwymiarowego drukowania. Podczas procesu wytwarzania dochodzi do sklejenia wielu porowatych i bardzo cienkich warstw (layer by layer), które zawierają substancję aktywną w postaci proszku.

Pierwszym lekiem wyprodukowanym za pomocą technologii 3D był medykament o nazwie handlowej SPRITAM, stosowany w leczeniu epilepsji. Substancją aktywną w preparacie jest Levetiracetam. W 2015 roku otrzymał on pozwolenie od FDA na wprowadzenie do obrotu. Nowa technologia została opracowana przez amerykańską firmę Aprecia Pharmaceuticals, założoną w 2003 roku. Sama substancja Levetiracetam jest od dawna dobrze znana, została opracowana przez firmę UCB Pharma i opatentowana w 1985 roku. Od roku 2008 jest obecna na rynku jako generyk w Stanach Zjednoczonych, a w Unii Europejskiej od 2011 roku. Celem zastosowań tej nowej technologii było ułatwienie przełykania leków w wysokiej dawce, to znaczy uzyskania szybszego rozpadu tabletek.

Dokąd zmierza branża

Zmiany na rynku farmaceutycznym można zaobserwować przy lekach na nadciśnienie. Ostatnim zarejestrowanym w nowej grupie – inhibitory reninu – był Aliskiren, w 2007 roku. Wartość tego rynku powoli się kurczy. W państwach zachodnich pacjenci coraz skuteczniej przechodzą na zdrowy tryb życia. W Stanach Zjednoczonych pomaga w tym program DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) podpowiadający, jak zahamować nadciśnienie dzięki dobrze dobranej diecie. Biorąc pod uwagę, że obok skuteczności tych leków, mają one też sporo działań niepożądanych. Ten trend najprawdopodobniej nie będzie się zmieniał.

   ***

Zarówno rynek, jak i kierunki badania oraz rozwój branży farmaceutycznej cały czas podlegają zmianom i to bardzo dynamicznym. Odpowiednie organy muszą się dostosować, jak na przykład, amerykańskie FDA. Dobrze widać to na przykładzie leków sierocych (z angielskiego orphan drug) – są to preparaty wykorzystywane w leczeniu chorób rzadko występujących. Dla istniejących już leków, jeśli zostanie odkryte kolejne działania lecznicze, procedura dorejestrowania jest znaczna krótsza i obejmuje 7 lat wyłączności zgodnie z regulacją FDA. Tak było na przykład z dobrze znanym lekiem Herceptin (substancja to przeciwciało monoklonalne trastuzumab) firmy Genentech/Roche, który pierwszy raz został zarejestrowany w leczeniu nowotworu piersi ponad dwadzieścia lat temu, a potem po kolei uzyskiwał zgody na następne zastosowania w leczeniu raka trzustki i raka żołądka.

Artykuł został opublikowany w nr 6/2017 dwumiesięcznika "Przemysł Farmaceutyczny"