Innowacyjne leki celowane stanowią coraz częściej podstawę terapii wielu istotnych schorzeń. Pomimo tego, że są kosztowne w rozwoju i wytwarzaniu, mogą okazać się jedyną skuteczną bronią do walki z tak poważnymi chorobami jak nowotwory czy schorzenia neurodegeneracyjne. Intensywne badania na tym polu prowadzi Celon Pharma. Firma obecnie zajmuje się realizacją 9 projektów innowacyjnych, począwszy od koncepcji (Zespół Komputerowego Wsparcia Projektowania Leków), poprzez syntezę organiczną (Laboratorium Chemii Medycznej), badania in vitro (Laboratorium Badań Przedklinicznych Innowacyjnych Leków), aż do badań przedklinicznych na zwierzętach (Zespół ds. Badań na Zwierzętach) i klinicznych (Dział Postaci Leku i Dział Badań Klinicznych).

Nowy sposób na nowotwór
    Pierwszym obszarem badawczym, na jakim skupia się uwaga firmy, jest onkologia, gdyż choroba nowotworowa dotyka coraz większej liczby pacjentów na całym świecie. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) liczba nowych zachorowań notowanych każdego roku będzie rosła. Wyleczalność nowotworów w ciągu dziesięcioleci zdecydowanie się poprawia. Przyczyniają się do tego postępy diagnostyki i wczesne wykrywanie choroby, ale także wprowadzone nowoczesne terapie celowane. Odkrycia i dokonania naukowe z zakresu onkologii molekularnej spowodowały znaczne poszerzenie wiedzy na temat molekularnych mechanizmów rozwoju nowotworów. Wiedza ta otworzyła drogę do opracowania innowacyjnych terapii celowanych i rozpoczęła erę medycyny spersonalizowanej.
    W odróżnieniu od chemioterapii, która charakteryzuje się uogólnionym działaniem na cały organizm, terapie celowane modulują aktywność jednego lub kilku białek obecnych w komórkach nowotworowych. Są więc znacznie lepiej tolerowane przez pacjentów niż leki cytotoksyczne. Terapie celowane, ze względu na bardzo selektywne działanie, dobierane są do konkretnych molekularnych podtypów nowotworów. Umożliwia to kierowanie na daną terapię tylko tych pacjentów, u których istnieje duża szansa odpowiedzi na leczenie. Kluczowym elementem opracowania nowej terapii celowanej jest z jednej strony zidentyfikowanie klinicznie istotnego celu terapeutycznego (receptora, enzymu), niezbędnego do przeżycia komórek nowotworowych, a z drugiej znalezienie biomarkera, który pozwoli na wyselekcjonowanie grupy pacjentów o zwiększonych szansach odpowiedzi na leczenie.
    Z punktu widzenia rozwoju innowacyjnych leków onkologicznych ważnym celem terapeutycznym są kinazy – białka zaangażowane w regulację kluczowych procesów związanych z podziałami i cyklem komórkowym. Zaburzenia ekspresji genów i aktywności enzymatycznej kinaz związane są z wieloma typami nowotworów. Kinazy, takie jak EGFR, HER2, VEGFR stanowią cele terapii przeciwnowotworowych wprowadzonych do kliniki w ciągu ostatniego dziesięciolecia. Pośród 35 innowacyjnych leków zatwierdzonych przez FDA w 2011 roku znajdują się trzy inhibitory kinaz, pierwsze w danej klasie, przełomowe, jeśli chodzi o leczenie wybranych typów nowotworów.
    Celon Pharma skupia swoje badania na opracowaniu drobnocząsteczkowych inhibitorów kinaz, które stanowiłyby skuteczną i bezpieczną terapię dla pacjentów onkologicznych. Pracuje nad lekami, które specyficznie hamują aktywność wybranych kinaz ze szlaku JAK/STAT, ALK czy Wnt/b-katenina, ponieważ ważna jest selektywność terapii celowanych w kontekście jakości życia pacjentów i skutków ubocznych, z którymi się zmagają podczas leczenia. Pracownicy firmy mają również świadomość ryzyka pojawiania się oporności na leczenie, co jest często obserwowane przy podawaniu leków onkologicznych. Wykorzystują więc dostępną wiedzę i narzędzia do tego, aby przewidywać potencjalne mechanizmy oporności na wybraną terapię, a także opracowują sposoby ich zapobiegania. Celem tych działań jest stworzenie nowych możliwości leczenia pacjentów, dla których brakuje terapii alternatywnych.

Centralnie w ośrodkowy układ nerwowy
    Kolejne wyzwanie badawcze stanowi dla Celon Pharma poszukiwanie skutecznych terapii mających zastosowanie w terapii chorób ośrodkowego układu nerwowego. Do jednej z nich we współczesnej neurologii i psychiatrii należy efektywna terapia demencji i schizofrenii. Choroba Alzheimera (AD) jest najczęściej występującą przyczyną demencji: liczbę pacjentów cierpiących na AD szacuje się nawet na 30 milionów osób na świecie. Przewiduje się, że w ciągu 40 lat populacja chorych zwiększy się czterokrotnie.
    Nadmierna fosforylacja białka Tau przez kinazę GSK3β uważana jest za jeden z kluczowych elementów patogenezy choroby Alzheimera oraz innych tauopatii. Oprócz ufosforylowanego białka Tau w mózgach pacjentów cierpiących na AD dochodzi także do odkładania złogów trudno rozpuszczalnego amyloidu β (Aβ). Jednak w obliczu ostatnich niepowodzeń wielu firm w rozwoju leków interferujących z mechanizmem amyloidogenezy w AD, Celon Pharma zdecydowała się na poszukiwanie farmaceutyków ograniczających fosforylację i agregację Tau, takich jak inhibitory GSK3β czy błękit metylenowy i jego pochodne.
    Fakt, że stosowane obecnie w leczeniu AD memantyna i inhibitory acetylocholinesterazy są mało skuteczne oraz brak perspektyw na szybkie wprowadzenie do praktyki klinicznej leków ingerujących w mechanizm rozwoju choroby sprawiają, że dużego znaczenia nabierają prace rozwojowe nad bardziej efektywnymi lekami działającymi przeciwobjawowo. W tym obszarze strategia badawcza firmy skupia się na inhibicji aktywności fosfodiesteraz (PDE). Ze względu na lokalizację w obrębie struktur mózgu odpowiedzialnych za zapamiętywanie, szczególną uwagę w tym względzie poświęca się PDE9, PDE4 i PDE2. Inhibitory fosfodiesteraz mogą także znaleźć zastosowanie w leczeniu schizofrenii (SCZ), jako leki przeciwpsychotyczne nowej generacji. Wysoki poziom ekspresji, np. PDE10 w komórkach prążkowia (struktury mózgu odpowiedzialnej za obserwowane w SCZ zaburzenia w funkcjonowaniu neuroprzekaźnika – dopaminy) powoduje, że zahamowanie aktywności tego enzymu może prowadzić do ograniczenia nie tylko objawów pozytywnych, ale również negatywnych symptomów schizofrenii. Ma to olbrzymie znaczenie kliniczne z powodu wysokiej prewalencji SCZ (1% światowej populacji), a także ze względu na to, że stosowane obecnie leki są mało skuteczne wobec objawów negatywnych.

Zaburzenia ekspresji genów i aktywności enzymatycznej kinaz związane są z wieloma typami nowotworów.

Metoda na choroby metaboliczne
    Rozwój cywilizacyjny przyczynia się także do wzrostu odsetka ludzi cierpiących na choroby metaboliczne – jedną z najczęściej występujących jest cukrzyca typu II. Choć w przypadku tego schorzenia dostępnych jest wiele skutecznych leków, to jednak ograniczenie ich niebezpiecznych skutków ubocznych (głównie zagrażającej życiu hipoglikemii) wciąż stanowi wyzwanie. Komplikacje towarzyszące cukrzycy (zarówno te wynikające z rozwoju samej choroby, jak i z dostępnych obecnie form leczenia) to problem dla pacjentów, ale także przyczyna ogromnych i wciąż rosnących kosztów dla systemu opieki zdrowotnej (wg WHO w roku 2030 światowa populacja osób z cukrzycą może wynieść nawet 370 milionów osób).
    Z tych względów badania Celon Pharma skupiają się obecnie na poszukiwaniu leków o mechanizmie działania, który polegałby na wzmacnianiu fizjologicznych funkcji organizmu, co mogłoby zapewnić ich wysoki profil bezpieczeństwa. Atrakcyjnym celem molekularnym, który jest w obszarze zainteresowań firmy, są związane z białkiem G receptory występujące na powierzchni komórek β trzustki, które odpowiedzialne są za wyrzut insuliny zależny od stężenia glukozy w osoczu. To oznacza, że związanie liganda do tych receptorów (np. leku lub w fizjologicznych warunkach cząsteczki kwasu tłuszczowego) uruchamia kaskadę procesów prowadzącą do wyrzutu insuliny z komórek β tylko wówczas, gdy stężenie glukozy we krwi jest relatywnie wysokie. Stosowanie leków, które działałyby jedynie przy podwyższonych stężeniach glukozy, wiązałoby się ze zmniejszonym ryzkiem hipoglikemii.
    Celon Pharma uwagę badawczą skupia także na nowej klasie leków – inhibitorów nerkowego transportera glukozy SGLT2. Transporter ten odpowiedzialny jest za wchłanianie zwrotne 90% glukozy z moczu pierwotnego. Inhibicja SGLT2 skutkuje cukromoczem, co prowadzi do obniżenia poziomu glukozy w osoczu krwi, ograniczając tym samym ryzyko glukotoksyczności. Taki zupełnie nowy i odmienny od obecnie stosowanych mechanizm działania pozwoli łączyć inhibitory SGLT2 z innymi lekami, które będą mogły być stosowane w dawkach mniejszych niż do tej pory, co powinno skutecznie ograniczyć ich skutki uboczne.
 

*  *  *
 

    Możliwości realizacji wszystkich innowacyjnych projektów nie byłyby możliwe, gdyby nie zespół badawczy oraz odpowiednia infrastruktura. Celon Pharma posiada ok. 1,2 tys. m² nowoczesnych laboratoriów badawczych, w których pracuje 50 naukowców różnych specjalności – biolodzy, chemicy, farmakolodzy i farmaceuci. Jest to pełna, zintegrowana platforma badawcza. Na utworzenie nowych laboratoriów firma otrzymała unijne wsparcie obejmujące realizację trzech projektów w ramach działania 4.2 Programu Operacyjnego Innowacyjna Gospodarka. Uzyskane środki przyczyniają się do szybszej realizacji strategii firmy.

Autorzy: dr Monika Lamparska-Przybysz, dr Karolina Dzwonek, dr Łukasz Bojarski
Celon Pharma Sp. z o.o.

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 5/2012

Źródło fot.: www.photogenica.pl, www.sxc.hu