Azytromycyna kapsułki antybiotyk zapalenie gardła oskrzeli róża liszajec rumień trądzik chlamydia migdałki zatok płuc sprzedam leki

Antybiotyk pod nazwą Azycin 250mg, 7.5zl.
Opakowanie 6 kapułek.

Ważny 06.2021, seria produkcyjna K625230

Producent GPO The Government Pharmaceutical Organisation, Tajlandia.
Poczta 10zł i przelew PKO lub Paypal.
Osobiście koło Warszawy.

dziekuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698

Jest to odpowiednik leków produkowanych w Polsce Azibiot Azimycin Azithromycin Aurovitas Genoptim Azithromycin Krka AzitroLEK Azitrox Azix Azycyna Azytact Bactrazol Canbiox Macromax Nobaxin Sumamed Zetamax 

- zakażenia górnych dróg oddechowych: bakteryjne zapalenie gardła, zapalenie migdałków, zapalenie zatok

- ostre zapalenie ucha środkowego

- zakażenia dolnych dróg oddechowych: ostre zapalenie oskrzeli, zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, zapalenie płuc o przebiegu lekkim do umiarkowanie ciężkiego, w tym śródmiąższowe zapalenie płuc

- zakażenia skóry i tkanek miękkich: róża, liszajec, wtórnie zakażone ropne zapalenie skóry; rumień wędrujący (pierwszy objaw boreliozy); dodatkowo tabletki 500 mg wskazane są w leczeniu trądziku pospolitego o umiarkowanym nasileniu, wyłącznie u dorosłych

- leczeniu chorób przenoszonych drogą płciową (niepowikłane zakażenia wywołane przez chlamydie).  

Dorośli i dzieci o masie ciała większej niż 45 kg:

- zakażenia dróg oddechowych, zapalenie ucha środkowego, zakażenia skóry i tkanek miękkich (z wyjątkiem rumienia wędrującego): 500 mg 1 raz na dobę przez 3 dni

- rumień wędrujący: w pierwszej dobie pojedyncza dawka 1 g, następnie od 2.–5. doby 500 mg 1 raz na dobę

- choroby przenoszone drogą płciową: jednorazowo 1 g

- trądzik pospolity o umiarkowanym nasileniu, wyłącznie u dorosłych (to wskazanie dotyczy tylko preparatu w postaci tabletek 500 mg): 500 mg 1 raz na dobę przez 3 dni, następnie 500 mg 1 raz na tydzień przez kolejnych 9 tygodni (zachowując 7. dniowe odstępy pomiędzy przyjmowanymi dawkami; w drugim tygodniu preparat należy przyjąć po 7 dniach od przyjęcia pierwszej dawki). W powyższym schemacie dawkowania stosowana jest duża dawka azytromycyny i dlatego konieczne jest monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania. Powyższy schemat leczenia trądziku pospolitego o umiarkowanym nasileniu (3 dni + 9 tygodni) może być u danego pacjenta zastosowany tylko raz, gdyż nie ma badań klinicznych, których wyniki wykazałyby na bezpieczeństwo i skuteczność powtarzania tego schematu leczenia.

U osób w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawkowania.  

Oferuję równiez leki przeciwpasożytnicze i przeciwwirusowe.

Ivermectin 7.5mg 20zl
Tamiflu 75mg 15zl
Chlorochina 250mg 5zl
Chinina 300mg 2zl
Deksametazom 0.5mg 1zl

Praziquantel 600mg 5zl
Albendazole Zentel 400mg 5zl
Metronidazole 400mg 1.5zl
Tinidazole 500mg 1.5zl
Mebendazole Vermox 100mg 1zl
Niclosamid Yomesan 500mg 3zl

Mam też antybiotyki:

Doxycycline 100mg 1zl
Streptomycin 5g 40zl
Ceftriakson Biotrakson 1g 25zl
Rifampicin 600mg 2zl
Cyprofloksacin 500mg 2zl
Azithromycin 250mg 7.5zl
Trimesan Sulfametoksazol 400mg 1.5zl
Moksyfloksacyna 400mg 14zl
Klarytromycyna 500mg 7zl
Ospen 1mln 2zl
Wankomycyna 500mg 50zl

Przeciwgrzybicze:

Itraconazole 100mg 5zl
Ketokonazole 200mg 2zl
Fluconazole 200mg 5zl
Gryzeofulvin 500mg 3zl
Nystatin 100k and 500k 2zl
Amphotericin B 10g 100zl

Oraz inne leki

Metformina 750mg XR 2.5zl
Metformina 1000mg XR 3.5zl
Disulfiram 500mg 2zl
Vitamin C injection 500mg 3zl
Rabeprazol 20mg 3zl
Izotretynoina 20mg 4zl

Disulfiram Anticol Esperal Antabuse Naltrekson sprzedam leki

Disulfiram w tabletkach pod nazwą Chronol, w listkach po 4 tabletki po 500mg. 
Cena 2zl tabletka.
Ważny 03.2023.
Producent Pond Chemical Company Ltd, Tajlandia.

Wysyłka pocztowa 10zł i przelew.

Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698

Oferuję również leki przeciwpasożytnicze i przeciwwirusowe.

Ivermectin 6mg 30zl
Tamiflu 75mg 15zl
Chlorochina 250mg 5zl
Chinina 300mg 2zl
Deksametazom 0.5mg 1zl

Praziquantel 600mg 5zl
Albendazole Zentel 400mg 5zl
Metronidazole 400mg 1.5zl
Tinidazole 500mg 1.5zl
Mebendazole Vermox 100mg 1zl
Niclosamid Yomesan 500mg 3zl

Mam też antybiotyki:

Doxycycline 100mg 1zl
Streptomycin 5g 40zl
Ceftriakson Biotrakson 1g 25zl
Cyprofloksacin 500mg 2zl
Azithromycin 250mg 7.5zl
Trimesan Sulfametoksazol 400mg 2zl
Moksyfloksacyna 400mg 14zl
Klarytromycyna 500mg 7zl
Klindamycyna 300mg 3zl
Roksytromycyna 300mg 3zl
Ospen 500k 1zl
Dikloksacylina 500mg 1zl

Przeciwgrzybicze:

Itraconazole 100mg 5zl
Ketokonazole 200mg 2zl
Fluconazole 200mg 5zl
Gryzeofulvin 500mg 3zl
Nystatin 100k and 500k 2zl
Amphotericin B 10g 100zl

Oraz inne leki

Metformina 750mg XR 2.5zl
Metformina 1000mg XR 3.5zl
Vitamin C injection 500mg 3zl
Rabeprazol 20mg 3zl 
Izotretynoina 20mg 4zl
http://www.robaczyce-grzybice.iq24.pl

Ketokonazol dermatofity drozdzaki grzybice drozdzyce Zespol Cushinga

Ketokonazol pod nazwą Keto, 200 mg. 
Cena 3zl tabletka.
Listki po 10 tabletek.
Producent President Inter Pharma Co, Tajlandia.
Ważny do 04.2026.

Leczy zakażenia wywołane przez dermatofity lub drożdżaki, które nie podlegają kuracji miejscowej.

Jest lekiem stosowanym również w chorobie Cushinga, od 12 roku życia.

Ketokonazol jest lekiem z wyboru w leczeniu grzybic powierzchownych i układowych:

grzybice skóry, paznokci, włosów
zakażenia błon śluzowych
drożdżyce przewodu pokarmowego
układowe zakażenia grzybicze
zapobieganie zakażeniom grzybiczym u chorych ze zmniejszoną odpornością (AIDS, nowotwory, oparzenia, leczenie immunosupresyjne)

Wysyłka pocztowa 10zł lub koszt lotniczej wysyłki rejestrowanej z Tajlandii 20zł.

Jan Krongboon

massagewarsaw gmail com

Oferuję równiez leki przeciwpasożytnicze i przeciwwirusowe.

Ivermectin 7.5mg 20zl
Tamiflu 75mg 15zl
Chlorochina 250mg 3zl
Chinina 300mg 2zl
Deksametazon 0.5mg 1zl
Kolchicyna 0.6mg 2zl
Finasteryd 5mg 5zl
Dutasteryd 0.5mg 8zl
Budezonid 200mg 100zl

Praziquantel 600mg 7.5zl
Albendazole Zentel 400mg 10zl
Metronidazole 400mg 3zl
Tinidazole 500mg 1zl
Mebendazole Vermox 100mg 1zl
Niclosamid Yomesan 500mg 7.5zl

Mam też antybiotyki:

Doxycycline 100mg 1zl
Ceftriakson Biotrakson 1g 25zl
Cyprofloksacin 500mg 3zl
Azithromycin 250mg 5zl 
Trimesan Sulfametoksazol 960mg 2zl
Moksyfloksacyna 400mg 14zl
Klarytromycyna 500mg 7zl
Klindamycyna 300mg 3zl
Retromycyna 300mg 3zl
Ospen 250k 50gr

Przeciwgrzybicze:

Itraconazole 100mg 4zl
Ketokonazole 200mg 3zl
Fluconazole 200mg 5zl
Gryzeofulvin 500mg 2zl
Nystatin 100k globulki 1zl and 500k 3zl

Oraz inne leki

Metformina 1000mg XR 3.5zl
Metformnina 500mg 75gr
Disulfiram 500mg 3zl
Rabeprazol 20mg 3zl 
Izotretynoina 20mg 4zl
Undestor 40mg 4zl

http://www.robaczyce-grzybice.iq24.pl

Cymetydyna leczenie raka sprzedam lek nowotwor cymedytyna cimetidine

Artykuł poniżej jest automatycznym tłumaczeniem z angielskiego artykułu
https://www.wise-geek.com/what-are-the-possibilities-of-using-cimetidine-for-cancer.htm

Artykuł opiera się na obszerniejszej pracy
"Cimetidine For Cancer Treatment"
https://www.lifeextension.com/magazine/2002/7/cover_cimetidine

Tu badanie naukowe opublikowane w styczniu 2022:
"Cimetidine increases survival of colorectal cancer patients with high levels of sialyl Lewis-X and sialyl Lewis-A epitope expression on tumour cells"
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2375187

"Jakie są możliwości stosowania cymetydyny w raku?

Cymetydyna jest powszechnie stosowanym lekiem bez recepty, który leczy zgagę i inne zaburzenia żołądkowe, sprzedawanym również pod marką Tagamet®. Możliwe zastosowanie cymetydyny w raku zostało odkryte w latach 70. XX wieku, kiedy kilku pacjentów z rakiem, którzy brali cymetydynę na zgagę, uległo spontanicznej poprawie, rozpoczynając kilkadziesiąt lat badań nad mechanizmami tego zjawiska. Niektóre badania wykazały, że cymetydyna wydaje się powodować pewną poprawę stanu wielu pacjentów z rakiem i może pomóc spowolnić rozprzestrzenianie się raka, szczególnie w niektórych [b]nowotworach żołądka[/b] i w połączeniu z dodatkowym leczeniem. Wyniki tych badań sugerują jednak, że potrzebne są dalsze badania od 2011 r. Mimo to wielu pacjentów z rakiem zwraca się do cymetydyny w leczeniu raka jako leczenia dodatkowego, ponieważ jest niedrogi, łatwy do uzyskania i stosunkowo bezpieczny w stosowaniu przez długi czas.

Korzyści z cymetydyny dla ofiar raka zostały po raz pierwszy postulowane w 1979 r., Dwa lata po tym, jak cymetydyna została po raz pierwszy zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków i trzy lata po jej pojawieniu się w Wielkiej Brytanii. Naukowcy po raz pierwszy zainteresowali się badaniem zastosowania cymetydyny w raku po tym, jak pacjenci z rakiem, którzy przyjmowali lek na problemy żołądkowe, doświadczyli poprawy swoich warunków. Spowodowało to badanie pacjentów z [b]rakiem płuc[/b], które wykazało, że cymetydyna wykazuje działanie przeciwnowotworowe. W ciągu następnych dwóch dekad przeprowadzono wiele badań na myszach i ludziach.

W 2002 r. Japońskie badanie objęło dwie grupy pacjentów z [b]rakiem okrężnicy[/b]. Jedna grupa otrzymała 5-fluorouracyl i cymetydynę, podczas gdy druga grupa otrzymała tylko 5-fluorouracyl przez prawie rok. 10-letni wskaźnik przeżycia w grupie cymetydyny zbliżył się do 85 procent, podczas gdy w grupie innej niż cymetydyna około 50 procent. Naukowcy zauważyli, że największą skutecznością cymetydyny na raka są komórki, które wyrażają największe ilości antygenów sialil Lewis, które kontrolują rozpoznawanie między komórkami i pomagają przyciągać do siebie niektóre typy komórek.

W badaniu brytyjskim podjęto próbę ustalenia mechanizmu spostrzeganej skuteczności cymetydyny w leczeniu raka. Naukowcy postulowali, że lek poprawił układ odpornościowy pacjentów z rakiem, zapobiegając przyleganiu komórek rakowych do nabłonka. Wyniki potwierdziły tę hipotezę. Mówiąc najprościej, cymetydyna pomaga zapobiegać rozprzestrzenianiu się raka i powstawaniu przerzutów do innych obszarów ciała.

[b]Guzy jelita grubego[/b] zawierają duże ilości histaminy, która, jak się uważa, stymuluje wzrost guza. Cymetydyna może działać, zmieniając sposób, w jaki histamina działa na guzy, hamując wzrost guza. Istnieją jednak inne leki działające w ten sam sposób przeciwko histaminie co cymetydyna, które nie mają swojej skuteczności, więc dokładna droga jej skuteczności może jeszcze nie zostać odkryta. W latach, które upłynęły od tych badań, inne badania potwierdziły wstępne ustalenia, a nowe badania wykazały, że cymetydyna jest skuteczna przeciwko [b]innym typom nowotworów[/b].

Jako leczenie raka, cymetydyna nie została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków od 2011 r., Ale często jest uważana za bezpieczną, niedrogą, alternatywną terapię, którą można stosować w połączeniu z tradycyjnymi lekami chemioterapeutycznymi i chirurgią. Działania niepożądane są łagodne i zwykle dobrze tolerowane. Chociaż lek nie jest zalecany do długotrwałego stosowania, niektórzy lekarze twierdzą, że można go bezpiecznie stosować przez cały czas leczenia raka. Podobnie jak w przypadku każdego leku, cymetydyny nie należy przyjmować do celów innych niż zgodne z przeznaczeniem, chyba że za zgodą wykwalifikowanego lekarza."

Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.

Cymetydyna 400mg 2zl, listki po 10 tabletek. Lek pod nazwa Ulcemet 400, producent Burapha Dispensary Co, Ltd, Nonthaburi, Tajlandia. Ważny 01.2025.
Rćwnież pod nazwą Ulcemet, producent TO Chemicals Group, Bangkok, Tajlandia. Opakowanie 500 tabletek 500zl.

Ten lek został wycofany w Polsce w 2010 r. Był znany pod nazwami Altramet, Apo-Cimetidine, Belomet, Cimegast, Cimetidinum, Cinamet, Histodil, Tagamet.

Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698

"Popularny lek na dolegliwości żołądkowe może mieć dodatkowe zastosowanie. Naukowcy z amerykańskiego programu badawczego Repurposing Drugs in Oncology twierdzą, że zwiększa on szansę na przeżycie u pacjentów z [b]rakiem jelita grubego[/b].

Mowa o cymetydynie, która blokuje receptory histaminowe w jelicie, przez co zmniejsza produkcję kwasu żołądkowego. Lek ten stosowany jest głównie w leczeniu niestrawności, a także wspomaganiu leczenia wrzodów żołądka i refluksu żołądkowego.

Naukowcy z amerykańskiego programu badawczego, którzy wypowiedzieli się na łamach dziennika „ecancer”, twierdzą, że potrafi wiele więcej. Ich zdaniem cymetydyna ma zdolność blokowania nie tylko receptorów histaminowych jelita, ale także komórek rakowych oraz wspomagania przeciwrakowej reakcji immunologicznej organizmu.

Według badaczy, którzy domagają się przeprowadzenia dalszych badań na ten temat, lek stosowany równolegle z chemioterapią zmniejsza ryzyko śmierci u pacjentów z[b] rakiem jelita grubego[/b]. "Na podstawie dotychczasowych badań, można powiedzieć, że jego pozytywny efekt jest wręcz gwarantowany", piszą w "ecancer".

„Cymetydyna jest ciekawym lekiem, ponieważ jest bardzo bezpieczna i dobrze znana, ale też pomaga chorym na raka, co potwierdziły badania kliniczne w wielu próbach” – powiedział dr Pan Pantziarka, członek Repursing Drugs In Oncology.

Program ten zajmuje się testowaniem powszechnie stosowanych leków przeciw różnym, popularnym schorzeniom w terapiach onkologicznych. Z założenia mają to być cząsteczki, które przeszły już etapy badań klinicznych i okazały się bezpieczne, a tym samym są łatwiej dostępne niż opracowywane w laboratoriach i testowane przez lata nowe leki na raka."
https://pulsmedycyny.pl/lek-na-niestrawnosc-pomoze-w-walce-z-rakiem-891577

Rak nerki latami rozwija się bezobjawowo. Tymczasem zdiagnozować go może proste badanie USG jamy brzusznej"

https://www.kierunekfarmacja.pl/artykul,92010,rak-nerki-latami-rozwija-sie-bezobjawowo-tymczasem-zdiagnozowac-go-moze-proste-badanie-usg-jamy-brzusznej.html

"Dwa lata z COVID-19 spowodowały bardzo duże opóźnienia w diagnostyce nowotworów, w tym m.in. raka nerki.

– Mamy więcej pacjentów bardziej zaawansowanych w chorobie, u których leczenie jest trudniejsze i dużo mniej efektywne – mówi prof. Paweł Wiechno z Narodowego Instytutu Onkologii. Rak nerki przez lata może się rozwijać w ukryciu, bo w pierwszych etapach nie daje żadnych dolegliwości. A właśnie wczesne wykrycie ma kluczowe znaczenie dla powodzenia terapii i rokowań pacjenta. Do diagnozy często wystarczy proste badanie USG. Statystyki pokazują jednak, że niewielu Polaków ma tego świadomość.

– W pandemii pacjenci, którzy czuli się zdrowo, w ogóle nie chcieli odwiedzać lekarzy, obawiając się zakażenia. To spowodowało, że w czasie pandemii wykonano zdecydowanie mniej badań diagnostycznych, które mogłyby ujawnić raka nerki na wczesnych etapach tej choroby. To, co obecnie obserwujemy, to jest tzw. ogon pandemii – mówi agencji Newseria Biznes dr hab. n. med. Paweł Wiechno, profesor Narodowego Instytutu Onkologii – PIB w Warszawie, kierownik Oddziału Kliniki Nowotworów Układu Moczowego.

– W przypadku raka nerki objawy mogą pozostawać przez pewien czas zupełnie niezauważone, dlatego ważna jest wczesna prewencja. Objawy, które składają się na tzw. triadę Virchowa, to tępy ból okolicy lędźwiowej, rzadziej ból kolkowy, wyczuwalny przez powłoki guz oraz krwiomocz. Jednak te trzy objawy stosunkowo rzadko występują na początku choroby, więc jeśli już się pojawią, to niestety świadczą o jej bardzo dużym zaawansowaniu – mówi lek. med. Michał Sutkowski, specjalista medycyny rodzinnej i chorób wewnętrznych, prezes oddziału warszawskiego Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce.

W Polsce rak nerki stanowi około 4 proc. zachorowań na nowotwory wśród mężczyzn i około 3 proc. wśród kobiet, a co roku diagnozuje się ok. 5 tys. nowych przypadków, z czego połowa umiera. W wielu przypadkach winne jest właśnie późne rozpoznanie, kiedy choroba jest już zaawansowana.

– To zaawansowanie powoduje, że rokowanie w raku nerki jest bardzo złe. W 40–60 proc. przypadkach można znaleźć u takiego pacjenta krwinkomocz albo krwiomocz w ogólnym badaniu moczu. Dlatego należy badać się zdecydowanie wcześniej, żeby ten nowotwór szybko rozpoznać. Symptomy takie jak ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, nocne poty, zwyżki ciśnienia czy utrata masy ciała są – podobnie jak triada Virchowa – objawami późnymi, a nawet bardzo późnymi, stąd konieczność wcześniejszej diagnostyki – podkreśla lek. med. Michał Sutkowski.

Rokowania w przypadku raka nerki są mocno uzależnione od tego, na jakim etapie nowotwór zostanie wykryty. Jeśli w zaawansowanym stadium, istnieje duże ryzyko, że dostępne metody leczenia będą mniej efektywne.

– W przypadku raka nerkowokomórkowego ograniczonego do nerki pacjenci są kwalifikowani do leczenia operacyjnego i usunięcia guza pierwotnego. Dąży się do tego, aby usuwać fragment nerki, ale nie zawsze jest to możliwe technicznie i czasami trzeba poświęcić całą. W przypadku pierwotnego uogólnienia – czyli wtedy, kiedy pacjent zgłasza się do nas z przerzutami odległymi – niestety najczęściej nie jesteśmy w stanie uwolnić pacjenta od wszystkich zmian guzowatych związanych z chorobą nowotworową poprzez operację – mówi prof. Paweł Wiechno.

Aby wcześnie wykryć chorobę, warto regularnie – na przykład raz do roku – wykonywać kilka nieinwazyjnych badań: USG jamy brzusznej, morfologię krwi i parametry nerkowe.

W czerwcu rusza kampania edukacyjna „Szanuj zdrowie, badaj nerki”, która ma przypomnieć Polakom o konieczności diagnostyki i zwiększyć poziom wiedzy na temat raka nerki, która dziś nie jest wystarczająca. Z badania opinii publicznej zrealizowanego na potrzeby tej kampanii wynika, że aż 61 proc. Polaków powyżej 50. roku życia nigdy nie miało robionego USG brzucha z własnej inicjatywy.

– To jest badanie nieinwazyjne, które zlecić może każdy lekarz rodzinny i łatwo jest je wykonać – podkreśla lek. med. Michał Sutkowski.

Co ciekawe, tylko 4 proc. Polaków w wieku powyżej 50 lat wskazuje z kolei lekarza rodzinnego jako specjalistę, który zajmuje się chorobami nerek.

– Pacjentom często myli się neurolog z nefrologiem, a jeszcze obaj z urologiem. Urolog kojarzy się raczej z rakiem prostaty, a rzadziej nerki. Więc warto po prostu przyjść do lekarza rodzinnego. Ma on w kontrakcie z płatnikiem publicznym możliwość wykonania USG jamy brzusznej i to jest najważniejsze badanie, które w dużym stopniu rozstrzyga o rozpoznaniu – mówi specjalista medycyny rodzinnej i chorób wewnętrznych.

Co istotne, 42 proc. Polaków w ogóle nie czuje się zagrożonych możliwością zachorowania na raka nerki. Ekspert podkreśla jednak, że wśród czynników ryzyka jest m.in. palenie papierosów. 30 proc. przypadków raka nerki u mężczyzn i 24 proc. u kobiet jest tytoniozależnych.

– Oczywiście nie w takim stopniu jak w przypadku raka płuc, krtani i wielu innych nowotworów, ale jednak w stopniu znaczącym – mówi lek. med. Michał Sutkowski. – Kolejnym czynnikiem jest też otyłość, która częściej determinuje rozwój raka nerki u kobiet, oraz nadciśnienie tętnicze i nadużywanie leków przeciwbólowych. Niestety to jest w Polsce duży problem i o nim trzeba mówić głośno, bo jesteśmy pod tym względem w czołówce – co roku zjadamy tony leków przeciwbólowych.

Leki przeciwpasożytnicze, przeciwgrzybicze, antybiotyki terapie antynowotworowe w leczeniu raka alternatywne eksperymentalne leki rak nowotwór tarczycy, prostaty, wątroby, skóry, płuc, jelita grubego, piersi, jajnika, kości, mózgu, odbytu, wątrobowokomórkowy, kory nadnercza, ostra białaczka szpikowa, głowy i szyi, podstawnokomórkowy skóry, trzustki, szpiczak mnogi, kostniakomięsak, mięsak, rdzeniak, glejak wielopostaciowy, kolczystokomórkowy skóry głowy i szyi, płaskonabłonkowy przełyku, przewlekła białaczka szpikowa, raki systemu trawiennego, moczowego, krwi, reprodukcyjnego, glejak mózgu, czerniak

GRYZEOFULWINA
Działa na większość rodzajów raka. Dawkowanie 500g 3x dziennie
https://www.cancertreatmentsresearch.co ... e-effects/

MEBENDAZOL
Kostniakomięsak, mięsak, rak skóry, płuc, jelita grubego, piersi, jajnika, wątrobowokomórkowy, kory nadnercza, ostra białaczka szpikowa, glejak wielopostaciowy, rdzeniak. Nowotwór mózgu, trzustki, tarczycy, rak kory nadnerczy.

ITRAKONAZOL
Rak prostaty, płuc, podstawnokomórkowy skóry. Możliwe białaczka, rak jajnika, piersi, trzustki. Może wzmacniać inne leki.

NIKLOZAMID
Rak piersi, prostaty, jelita grubego, jajnika, szpiczaka mnogiego, mózgu, ostra białaczka szpikowa, płuc, głowy i szyi. Białaczka, rak prostaty, wątroby, mózgu.

IWERMEKTYNA
Rak jajnika, piersi, płaskonabłonkowy przełyku, przewlekła białaczka szpikowa, raki systemu trawiennego, moczowego, krwi, reprodukcyjnego, glejak mózgu, czerniak i płuc. Jest skuteczna przeciwko szerokiej gamie nowotworów i ma wiele efektów.

DISULFIRAM
Rak kości, prostaty, piersi, jelita grubego, kolczystokomórkowy skóry głowy i szyi.

CYMETYDYNA
Nowotwór żołądka, rak okrężnicy, rak i guzy jelita grubego.

KETOKONAZOL
Rak prostaty, wątroby

Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.

Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698

Leki przeciwgrzybicze w terapii raka leczenie profilaktyka zapobieganie

Niektóre z nich są stosowane eksperymentalnie w terapii nowotworów, np. itrakonazol, flukonazol, natamycyna, mikonazol, ekonazol.
Nie są dostępne już w Polsce i w Unii ketokonazol i gryzeofulwina.

Od lat jest wiele badan klinicznych z użyciem tych leków, tu badanie porównawcze sprzed kilku dni - "Repurposing antifungal drugs for cancer therapy".

Jest to przegląd dostępnej literatury, z ponad 200 odnośnikami do badań.
sciencedirect.com usun science/article/pii/S2090123222001990

Poniżej automatyczne tłumaczenie tego badania:

"Zmiana przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej przyciągnęła bezprecedensową uwagę zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych ze względu na szczególne zalety, takie jak bezpieczeństwo, wysoka efektywność kosztowa i oszczędność czasu w porównaniu z odkrywaniem leków przeciwnowotworowych. Zaskakująca i zachęcająca skuteczność leków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej, mechanistycznie, jest przypisywana nakładającym się celom lub szlakom molekularnym między patogenezą grzybów i raka. Postępy w omice, informatyce i technologii analitycznej doprowadziły do odkrycia coraz większej liczby celów „poza miejscem” leków przeciwgrzybiczych biorących udział w kancerogenezie, takich jak wygładzone (D477G) hamowanie przez itrakonazol w raku podstawnokomórkowym.

"Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.
W przypadku zakupów na leczenie raka, oferuje ceny hurtowe.

Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698"

Ogólnie rzecz biorąc, leki przeciwgrzybicze wywierają swoje działanie terapeutyczne głównie poprzez cztery mechanizmy działania: blokowanie tworzenia błon komórkowych grzybów i indukowanie porów przezbłonowych poprzez hamowanie syntezy ergosterolu; zapobieganie syntezie składników ściany komórkowej grzybów, takich jak 3-β-D-glukan; zakłócanie wewnątrzkomórkowego składania mikrotubul i hamowanie mitozy; oraz redukowanie syntazy tymidylanowej, co prowadzi do uszkodzeń DNA i RNA [10], [11] (ryc. 1).

Z wyjątkiem składników ściany komórkowej grzybów, pozostała struktura biologiczna i aktywność grzybów są również wszechobecne w komórkach nowotworowych. Kilka wspólnych lub podobnych celów i szlaków jest wspólnych dla infekcji grzybiczych i nowotworów złośliwych, zapewniając wiarygodną podstawę do zmiany przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych w terapii raka. Na przykład epoksydaza skwalenu (SQLE) katalizuje etap ograniczający szybkość biosyntezy ergosterolu grzybów i promuje progresję raka w organizmie człowieka jako drugi enzym ograniczający szybkość syntezy cholesterolu. Ponadto aktywność syntezy tymidylanu i mitozy jest wszechobecna w komórkach grzybów i komórek nowotworowych.

Oprócz przyjętego od dawna zrozumienia mechanizmu przeciwgrzybiczego opartego na pierwotnych celach, ostatnie badania z zastosowaniem zaawansowanej multiomiki i technologii analitycznych ujawniły, że niektóre leki przeciwgrzybicze wywierają wieloraki wpływ na komórki grzyba lub gospodarza.

Amfoterycyna B, która hamuje komórki grzybów poprzez bezpośrednie wiązanie ergosterolu, moduluje uszkodzenia oksydacyjne i układ odpornościowy w organizmie człowieka [12]. Kilka środków przeciwgrzybiczych hamuje szerokie spektrum organizmów grzybiczych, takich jak Cryptococcus, Candida i Aspergillus, co dodatkowo sugeruje, że leki przeciwgrzybicze mogą mieć wiele celów.

Na przykład itrakonazol, powszechnie stosowany triazol, wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie wielu mechanizmów molekularnych, w tym wygładzonych (SMO) mutacji D477G, sterolowego białka nośnikowego 2 (SCP2), zależnego od napięcia kanału anionowego 1 (VDAC1) i typu Niemanna-Picka C 1 (NPC1).

Schemat miejsc mechanistycznych dla powszechnych leków przeciwgrzybiczych

Istnieją cztery główne klasy środków przeciwgrzybiczych zatwierdzonych do leczenia grzybiczych zakażeń u ludzi: azole, polieny i alliloaminy zakłócają syntezę błon komórkowych grzybów; echinokandyny zapobiegają syntezie ścian komórkowych grzybów; gryzeofulwina zaburza wewnątrzkomórkowe tworzenie mikrotubul i hamuje mitozę; a 5-fluorocytozyna zmniejsza syntazę tymidylanową, powodując uszkodzenie DNA i RNA.

W tym przeglądzie podsumowano niedawny postęp w zmianie przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych do terapii przeciwnowotworowej w oparciu o ich pierwotne cele i cele poza miejscem docelowym, podkreślając nową perspektywę klinicznego zastosowania leków przeciwgrzybiczych w profilaktyce i terapii raka (Tabela 1).

Ponadto omówiono obecne ograniczenia tej strategii, a także przyszłe kierunki optymalizacji leków przeciwgrzybiczych jako idealnych kandydatów na raka w praktyce klinicznej. Temat przezwyciężania wąskich gardeł w leczeniu raka poprzez zmianę przeznaczenia leków był szeroko dyskutowany. Jednak prace te koncentrowały się głównie na omówieniu konkretnych pojedynczych leków do zmiany przeznaczenia leków lub na kompleksowym przeglądzie wszystkich klas leków nieonkologicznych w oparciu o ich biologię wobec cech raka [9], [13], [14], [ 15], [16], [17], [18]. O ile nam wiadomo, jest to pierwszy przegląd systematycznych dyskusji na temat działania przeciwnowotworowego wywieranego przez środki przeciwgrzybicze.

Ten przegląd może zapewnić podstawową wiedzę na temat leków przeciwgrzybiczych o zmienionym przeznaczeniu do klinicznego leczenia raka, pomagając w ten sposób lekom przeciwgrzybiczym poszerzyć nowe wskazania i promować tłumaczenie kliniczne.

Rak wątrobowokomórkowy terbinafiny In vitro
In vivo 0–50 μM
80 mg/kg Hamowanie SQLE [34]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–50 μM
50 mg/kg Hamowanie SQLE [35]
białaczka promielocytowa In vitro
0–30 μM Indukowanie dysfunkcji mitochondriów i apoptozy [142]
rak płaskonabłonkowy jamy ustnej In vitro 0–60 μM Indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 [169]
rak wątrobowokomórkowy In vitro
In vivo 0–80 μM
100 mg/kg Regulacja sygnalizacji AMPK -mTORC1 [204]
rak płaskonabłonkowy jamy ustnej In vitro
0–150 μg/μL Tłumienie sygnalizacji Raf-MEK-ERK [205]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–120 μM
50 mg/kg Wywoływanie zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 [206]
Rak wątrobowokomórkowy natamycyny In vitro
In vivo 0–40 μM
50 mg/kg Indukowanie akumulacji RFT i późniejszej apoptozy [145]
Itrakonazol rdzeniak zarodkowy i rak podstawnokomórkowy In vitro
In vivo 0–0,5 μM
75 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [123]
rak endometrium In vitro 0–10 μM Hamowanie szlaku Hedgehog [127]
czerniak In vitro
In vivo 0–4 μM
0–100 mg/kg Tłumienie szlaków Hedgehog, Wnt i PI3K/mTOR [128]
glejak wielopostaciowy In vitro
In vivo 0–4 μM
75 mg/kg Indukowanie autofagicznej śmierci komórek [129]
rak endometrium In vitro 0–10 μM Hamowanie sygnalizacji AKT/mTOR [130]
rak płaskonabłonkowy skóry In vitro
In vivo 0–4 μM
0–80 mg/kg Celowanie w oś HMGCS1/ACSL4 [131]
rak wątrobowokomórkowy In vitro 0–8 μg/ml Regulacja szlaków Wnt, PI3K/AKT/mTOR i ROS [132]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–10 μM
75 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [133]
rak płaskonabłonkowy jamy ustnej In vitro
In vivo 0–5 μM
50 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [134]
rak trzustki In vitro 0–80 μM Aktywacja Bak-1 [135]
rak piersi In vitro
In vivo 0–20 μg/ml
30 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [136]
rak żołądka In vitro 0–10 μM Hamowanie szlaku Hedgehog [143]
rak nosogardzieli In vitro 0–20 nM Wywoływanie ferroptozy [159]
rak płuc In vitro
In vivo 0–3 μM
100 mg/kg Hamowanie angiogenezy i wzrostu guza [164]
Ketokonazol rak okrężnicy i piersi In vitro 0–30 μM Indukcja zatrzymania cyklu komórkowego [107]
rak jelita grubego i wątrobowokomórkowy In vitro 0–20 μM Indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 [108]
rak wątrobowokomórkowy In vitro
In vivo 0–20 μM
50 mg/kg Indukcja mitofagii i apoptozy [156]
glejak wielopostaciowy In vitro
In vivo 0–10 μM
25 mg/kg Celowanie w HK2 [203]
Rak okrężnicy po mikonazolu In vitro
In vivo 0–50 μM
50 mg/kg Indukcja zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 i apoptozy [109]
rak pęcherza moczowego In vitro 0–100 μM Indukowanie apoptozy [112]
kostniakomięsak In vitro 0–100 μM Indukowanie wzrostu wewnątrzkomórkowego Ca2+ [115]
rak piersi In vitro
0–50 μM Indukowanie wzrostu wewnątrzkomórkowego Ca2+ [116]
rak płuc
in vitro
In vivo 0–20 μM
50 mg/kg Tłumienie aktywacji STAT3 [147]
rak pęcherza moczowego In vitro 0–50 μM Indukowanie apoptozy [154]
Rak płuc ekonazol In vitro
In vivo 0–20 μM
50 mg/kg Hamowanie aktywności PI3K i promowanie apoptozy [144]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–60 μM
50 mg/kg Indukcja zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 i apoptozy [148]
rak żołądka In vitro
0–20 μM Indukowanie apoptozy zależnej od p53 [149]
rak trzustki In vitro
In vivo 0–40 μM
50 mg/kg Indukowanie zatrzymania autofagii i apoptozy [158]
Rak piersi z klotrimazolem In vitro
0–100 μM Indukowanie apoptozy i zatrzymanie G1 [110]
rak płuc, okrężnicy i czerniak In vitro
In vivo 0–10 μM
120 mg/kg Wyczerpywanie wewnątrzkomórkowych zapasów Ca2+ [113]
rak endometrium In vitro
In vivo 0–20 μM
20 μM Blokowanie kanałów IKCa1 [114]
rak płuc i gruczolakorak okrężnicy In vitro
0–50 μM Zmniejszenie glikolizy i żywotności
[173]
rak piersi In vitro
0–50 μM Zakłócanie glikolizy [174]
rak piersi In vitro
0–100 μM Zakłócanie glikolizy [175]
czerniak In vitro
0–50 μM Zmniejszenie glikolizy i poziomu ATP [177]
Sertakonazol rak płuc In vitro
In vivo 0–40 μM
75 mg/kg Indukowanie autofagii proapoptotycznej [157]
Glejak wielopostaciowy 5-fluorocytozyny In vivo NA Sterowana genetycznie enzymatyczna terapia prolekowa (GDEPT) [89]

Gryzeofulwina rak jajnika In vitro
0–120 μM Tłumienie dynamiki mikrotubuli wrzeciona [95]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–60 μM
50 mg/kg Indukcja apoptozy i zatrzymanie cyklu komórkowego G2/M [99]
Rak okrężnicy GF-15 i szpiczak mnogi In vitro
In vivo 0–1,25 μM
0–100 mg/kg Hamowanie grupowania centrosomów

"Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.

W przypadku zakupów na leczenie raka, oferuje ceny hurtowe.

Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698"

Zmiana przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych do terapii nowotworowej w oparciu o pierwotne cele

Chociaż skuteczna zmiana przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej opiera się głównie na oportunistycznych i nieoczekiwanych odkryciach, dalsze badania ujawniają, że niektóre podstawowe mechanizmy molekularne leków przeciwgrzybiczych, które mają właściwości przeciwnowotworowe, są związane z pierwotnymi celami leków. Leki te zostały zatwierdzone do zastosowań przeciwgrzybiczych jako inhibitory SQLE, 14α-demetylazy sterolu (CYP51), mitozy i biosyntezy kwasów nukleinowych, a ich aktywność biologiczna może być skutecznym leczeniem raka o wystarczającej sile działania.

Kierowanie na SQLE
SQLE katalizuje epoksydację skwalenu, a następnie przekształca się w 2,3-epoksyskwalen, co jest ważnym etapem ograniczającym szybkość w szlaku biosyntezy ergosterolu grzybów. Alliloamina i jej pochodne wywierają działanie hamujące na SQLE, wiążąc się z jego miejscem lipofilowym i dalej zmieniając jego konformację. Alliloaminy stanowią klasę środków przeciwgrzybiczych, które najkorzystniej stosuje się w grzybicach wywołanych przez dermatofity. Do najczęściej stosowanych alliloaminowych środków przeciwgrzybiczych w praktyce klinicznej należą natifan, terbinafina i butenafina, które wykazują znaczną skuteczność i bezpieczeństwo. Natifan i butenafina są dostępne w postaci kremu, żelu lub sprayu do stosowania miejscowego, natomiast doustna postać terbinafiny może być stosowana w leczeniu grzybic układowych [19]. SQLE jest również wtórnym enzymem kontrolującym szybkość biosyntezy ludzkiego cholesterolu, poprzedzonym jedynie reduktazą 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMGCR) [20], [21], [22]. Cholesterol jest podstawowym składnikiem strukturalnym błon komórkowych człowieka i prekursorem hormonów steroidowych, witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i kwasów żółciowych. Biosynteza cholesterolu zachodzi głównie w wątrobie i jest złożonym procesem obejmującym blisko 30 kaskad reakcji enzymatycznych [23]. Czynniki transkrypcyjne białka regulującego sterol (SREBP) są głównymi regulatorami biosyntezy cholesterolu, a aktywność SQLE i HMGCR jest kontrolowana przez SREBP i pętle regulacji ze sprzężeniem zwrotnym. Niski poziom cholesterolu sprzyja translokacji SREBP do jądra i ekspresji SQLE, dalej aktywując syntezę cholesterolu. Wysoki poziom cholesterolu indukuje degradację SQLE poprzez układ ubikwityna-proteasom, a następnie obniża poziom cholesterolu.

Homeostaza cholesterolu jest związana z wieloma stanami fizjologicznymi i patologicznymi, takimi jak dobrze znane choroby sercowo-naczyniowe. W ostatnich latach wykazano związek między dysregulacją cholesterolu a progresją raka w różnych nowotworach złośliwych, w tym w raku nerki, piersi i jelita grubego (RJG) [24]. Wysoki poziom cholesterolu w osoczu lub tkankach może przyczyniać się do ryzyka zachorowania na raka, wspierając onkogenną rolę cholesterolu w nowotworach. Ponadto leki obniżające poziom cholesterolu, takie jak statyny, mają właściwości profilaktyczne i terapeutyczne w stosunku do nowotworów [18], [25], [26]. Jako drugi enzym ograniczający szybkość syntezy cholesterolu, SQLE jest dodatnio skorelowany z częstym występowaniem raka i złym rokowaniem w wielu nowotworach [27], [28], [29], [30], [31]. Ponadto coraz więcej dowodów wskazuje, że SQLE przyczynia się do wzrostu i migracji komórek nowotworowych [32], [33]. Ze względu na swoje działanie jako inhibitory SQLE, wykazano, że alliloaminy są potencjalnymi kandydatami do terapii przeciwnowotworowej. Liu i in. zidentyfikowali SQLE jako onkogen w raku wątrobowokomórkowym (HCC) wywołanym przez niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD) poprzez analizy sekwencjonowania RNA 17 sparowanych tkanek NAFLD-HCC i sąsiednich tkanek. SQLE jest regulowany w górę w tkankach NAFLD-HCC i dodatnio skorelowany ze złym rokowaniem. Dalsze badania mechanistyczne ujawniły, że SQLE promuje rakotwórczość za pośrednictwem estru cholesterylu i fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADP+), które epigenetycznie wyciszają PTEN poprzez oś 3A metylotransferazy ROS-DNA i wyzwalają kaskadę sygnalizacyjną PTEN/PI3K/AKT/mTOR w HCC. Ponadto w poprzednim badaniu oceniono działanie przeciwnowotworowe terbinafiny w podskórnych ksenoprzeszczepach i ortotopowych ksenoprzeszczepach. Terbinafina znacząco obniżyła poziom wolnego cholesterolu i estrów cholesterylu, wydłużyła czas przeżycia i zahamowała wzrost guza u myszy z ksenoprzeszczepem [34]. On i in. poinformowali, że SQLE jest silnie regulowany w górę w CRC i skorelowany ze złym rokowaniem. SQLE promuje proliferację CRC poprzez gromadzenie kalcytriolu i aktywację sygnalizacji MAPK za pośrednictwem CYP24A1. Terbinafina znacząco hamuje wzrost CRC w organoidach CRC i myszach heteroprzeszczepowych [35].

Znaczenie metabolizmu cholesterolu w powstawaniu i rozwoju nowotworów zostało niedawno docenione. SQLE katalizuje drugi etap ograniczający szybkość syntezy cholesterolu i jest opisywany jako czynnik napędzający przesunięcie metaboliczne guza i kluczowy czynnik w utrzymaniu przeżycia komórek w warunkach niedotlenienia [36]. Ponieważ SQLE można uznać za cel molekularny w terapii przeciwnowotworowej, należy zbadać zmianę przeznaczenia alliloaminy i jej pochodnych, a mianowicie inhibitorów SQLE, jako środków przeciwnowotworowych.

Celowanie w członków rodziny monooksygenazy cytochromu P450
CYP51 pośredniczy w konwersji lanosterolu do ergosterolu poprzez demetylację pozycji 14-a, co jest kolejnym istotnym etapem syntezy ergosterolu. Azole są najczęściej stosowanymi lekami przeciwgrzybiczymi o szerokim spektrum działania w praktyce klinicznej i wywierają działanie hamujące na CYP51 poprzez angażowanie kieszeni hemowej [37], [38], [39]. Azole to grupa związków heterocyklicznych, które dzielą się na dwie kategorie: triazole i imidazole. Generalnie triazole i ich pochodne (takie jak itrakonazol i flukonazol) można podawać ogólnoustrojowo, podczas gdy imidazole (takie jak ketokonazol, mikonazol i klotrimazol) są często stosowane miejscowo ze względu na ich toksyczność [10].

CYP51 należy do nadrodziny monooksygenazy cytochromu P450 (CYP), która jest liczną nadrodziną białek hemotiolanowych, liczącą ponad 6000 członków [40]. CYP są wszechobecne we wszystkich żywych komórkach i intensywnie uczestniczą w czynnościach biologicznych. CYP pośredniczą w konwersji środowiskowych lipofilowych ksenobiotyków do ludzkich związków endogennych, szczególnie w metabolizmie leków i ostatecznie w tworzeniu czynników rakotwórczych [38], [41], [42], [43]. Jako wszechobecne enzymy, CYP katalizują różne reakcje, w tym epoksydację, redukcję, hydroksylację, dealkilację i deaminację. Chociaż ulegają ekspresji w wielu tkankach ludzkich, CYP są głównie wzbogacane w wątrobie, która jest głównym miejscem biotransformacji ksenobiotyków i leków. Pomimo zmienności CYP między gatunkami, istnieje pewien stopień zachowania między ludźmi a grzybami, co prowadzi do potencjalnego wpływu azoli na organizm człowieka i komórki nowotworowe [38].

Ze względu na swoje działanie jako enzymy metabolitów, CYP wywierają co najmniej dwa ważne działania na komórki nowotworowe: pośredniczą w konwersji prokarcynogenów do aktywnych związków rakotwórczych [44], [45], [46] oraz katalizują przeciwnowotworowe reakcje na leki. Około 90% nowotworów złośliwych u ludzi jest powodowanych przez niegenotoksyczne czynniki rakotwórcze, w tym nitrozoaminę, aminę azoaromatyczną i alkilobenzen. Niektóre CYP, zwłaszcza izoformy CYP1, są odpowiedzialne za konwersję tych prokancerogenów do kancerogenów [47], [48], [49]. CYP biorą również udział w aktywacji i inaktywacji związków chemioterapeutycznych [50]. Podczas metabolizmu CYP nieaktywne leki przeciwnowotworowe są przekształcane w komórki nowotworowe w związki cytotoksyczne, a izoformy CYP2 i CYP3 są najczęstszą podrodziną odpowiedzialną za katalizę leków przeciwnowotworowych [51]. Natomiast niektóre CYP biorą udział w inaktywacji leków przeciwnowotworowych, na co wskazuje obserwacja, że zwiększona ekspresja CYP w tkance nowotworowej jest dodatnio związana z opornością na chemioterapię, a hamowanie określonych CYP poprawia odpowiedź na terapię [52]. Ponadto stwierdzono, że ekspresja niektórych CYP jest zwiększona i związana ze złym rokowaniem w różnych typach nowotworów [53], [54], [55]. Dalsze badania sugerują, że CYP odgrywają ważną rolę w inicjacji raka, progresji i odpowiedzi terapeutycznej oraz że mogą służyć jako biomarkery prognostyczne i cele terapeutyczne. Kumarakulasingham i in. zbadali ekspresję 23 CYP u 264 pacjentów z CRC za pomocą immunohistochemii i stwierdzili, że CYP51, CYP1B1, CYP2S1, CYP2U1 i CYP3A5 ulegają nadekspresji w CRC; wśród nich CYP51 jest niezależnym biomarkerem prognostycznym CRC [56]. Ponadto CYP mogą regulować proliferację, inwazję, angiogenezę, apoptozę lub różnicowanie raka jako dominujące cząsteczki poprzedzające szlaki sygnałowe w raku, w tym MAPK, PI3K/Akt i NF-κB [57].

Azolowe leki przeciwgrzybicze są silnymi inhibitorami aktywności CYP.

Stwierdzono, że oprócz CYP51 azolowe środki przeciwgrzybicze hamują innych członków rodziny CYP. Ketokonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym o szerokim spektrum działania, stosowanym w powierzchownych zakażeniach grzybiczych i jest pochodną imidazolu, którego ogólnoustrojowe zastosowanie jest ograniczone ze względu na potencjalne skutki uboczne, takie jak hepatotoksyczność [58], [59]. Ketokonazol został zidentyfikowany jako inhibitor 17α-hydroksylazy/17,20 liazy (CYP17A1) i CYP3A4 [13], [60], [61]. CYP17A1 posiada dwie główne aktywności katalityczne, wśród których 17α-hydroksylaza pośredniczy w konwersji pregnenolonu do 17α-hydroksypregnenolonu, podczas gdy 17α-liaza katalizuje reakcje z produktów 17α-hydroksylazy do dehydroepiandrosteronu i androstendionu [13]. Biorąc pod uwagę istotną rolę CYP17A1 w steroidogenezie i raku gruczołu krokowego, ketokonazol jest sugerowany jako terapia drugiego rzutu w leczeniu klinicznym raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC), jako inhibitor CYP17A1 [62], [63], [64] , [65], [66]. W kilku badaniach klinicznych wykazano, że leczenie ketokonazolem może powodować spadek stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA), łagodzić objawy kliniczne i wydłużać czas progresji raka prostaty [67], [68]. Co ciekawe, azolowe środki przeciwgrzybicze wykazują pewien stopień nakładania się substratów na hamowanie członków rodziny CYP. Na przykład ketokonazol, itrakonazol i pozakonazol hamują aktywność CYP3A4, chociaż z różną mocą. CYP3A może być najbardziej znanym członkiem CYP zaangażowanym w oporność guza na chemioterapię. CYP3A4 jest odpowiedzialny za detoksykację różnych powszechnie stosowanych leków przeciwnowotworowych, w tym docetakselu, irynotekanu, gefitynibu, cisplatyny, paklitakselu, tamoksyfenu i winorelbiny [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76]. Nadekspresja CYP3A4 ogranicza odpowiedź chemioterapeutyczną; dlatego obniżenie ekspresji CYP3A4 może poprawić odpowiedź terapeutyczną [57]. Następnie ketokonazol jest stosowany w połączeniu ze standardowymi metodami leczenia, gdy jest podawany jako inhibitor CYP3A4, ze względu na jego funkcję katalizowania leków przeciwnowotworowych do nieaktywnych pochodnych. Wyniki kilku badań klinicznych sugerują, że ketokonazol może zwiększać ekspozycję na lek lub zmniejszać klirens lapatynibu, docetakselu i irynotekanu [52], [77], [78], [79]. Itrakonazol jest triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym o szerokim spektrum działania, w przeciwieństwie do imidazolu, który wykazuje znaczną hepatotoksyczność, a triazol ogólnoustrojowy wywołuje stosunkowo rzadkie działania niepożądane. Itrakonazol pojawił się jako alternatywa dla ketokonazolu w hamowaniu CYP3A, z porównywalną siłą [80], [81], [82].

Mikonazol jest powszechnym miejscowym środkiem przeciwgrzybiczym należącym do klasy imidazoli. Badania nad przeciwnowotworowymi właściwościami mikonazolu opisano w 1991 roku [83]. Mikonazol jest silnym inhibitorem CYP2C, który bierze udział w powstawaniu i progresji raka. CYP2C9 utlenia kwas arachidonowy (ARA) do kwasów epoksyeikozatrienowych (EET) i promuje mitogenezę i angiogenezę. Hamowanie CYP2C9 hamuje biosyntezę EET, a następnie zmniejsza proliferację komórek i migrację ludzkich komórek śródbłonka [84], [85] (ryc. 3).

Celowanie w kwasy nukleinowe

Jeden z najstarszych leków przeciwgrzybiczych zsyntetyzowany i wprowadzony na rynek w latach 60. XX wieku, 5-fluorocytozyna (5-FC) jest stosowany w leczeniu zakażeń Candida i Cryptococcus [86]. Ostatnio zasugerowano, że 5-FC jest filarem ukierunkowanej genowo enzymatycznej terapii prolekowej (GDEPT), która jest obiecującą strategią leczenia raka, charakteryzującą się selektywną konwersją proleków do cytotoksycznych metabolitów w komórkach złośliwych, co skutkuje maksymalizacją stężenia cytotoksycznych leków w obszarze nowotworu i zminimalizować toksyczność w prawidłowych tkankach [87].

System GDEPT składa się z trzech podstawowych elementów: proleku, genu zamierzonego samobójcy i wektora. Wektory to szereg systemów dostarczania, które są odpowiedzialne za transdukcję zamierzonego genu do komórek nowotworowych, a zamierzony gen koduje enzym, który może przekształcić prolek w metabolity cytotoksyczne. Ponieważ zamierzony gen znajduje się za promotorem specyficznym dla nowotworu, ekspresja enzymów i konwersja proleków zachodzi tylko w komórkach nowotworowych. Co więcej, enzymy stosowane w systemie GDEPT zwykle nie występują w komórkach ludzkich, co dodatkowo zapewnia specyficzną toksyczność dla komórek nowotworowych.

Oprócz selektywnej toksyczności, kolejną zaletą GDEPT jest efekt obserwatora.

Efekt cytotoksyczny wywołany przez GDEPT może rozprzestrzenić się na otaczające komórki rakowe, prowadząc do rozległej strefy zabijania [87], [88].

System deaminazy cytozynowej (CD)/5-FC jest jednym z najczęściej stosowanych systemów GDEPT. CD jest enzymem wyrażanym w komórkach bakterii lub grzybów, który nie występuje w komórkach ludzkich i jest odpowiedzialny za wewnątrzkomórkowe przekształcanie 5-FU w 5-FC. Od ponad czterech dekad 5-FU jest jednym z najczęściej stosowanych leków chemioterapeutycznych. W komórkach ludzkich 5-FU jest przekształcany w kilka metabolitów, w tym 5FURNA i 5FU-DNA, które hamują syntezę tymidylanu i indukują apoptozę. Badania CD/5-FC są często stosowane w glejaku wielopostaciowym ze względu na zdolność 5-FC do przekraczania bariery krew-mózg. W ostatnich latach powszechnym tematem badawczym było opracowanie ukierunkowanych wektorów w celu zwiększenia wydajności transdukcji i specyficzności tkankowej systemu CD/5-FC. Toca 511 (Vocimagene amiretrorepvec) jest jednym z najczęściej badanych retrowirusowych wektorów replikujących zamierzone geny, które mogą kodować CD. System Toca 511+5-FC odniósł znaczący sukces w modelach przedklinicznych [89] i jest dobrze tolerowany przez pacjentów w badaniach klinicznych [90]. Cloughesy i in. przeprowadzili badanie fazy I obejmujące 56 pacjentów z nawracającym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości i stwierdzili, że terapia Toca 511+FC poprawiła przeżywalność i trwałą pełną odpowiedź terapeutyczną (NCT01470794) [91]. Ponadto wyniki sekwencjonowania DNA/RNA i multipleksowych cyfrowych testów immunoenzymatycznych sugerują, że wyniki kliniczne są związane z sygnaturami molekularnymi i immunologicznymi [92]. Ostatnio terapia Toca 511+5-FC została uznana przez Food and Drug Administration (FDA) za przełomową i uzyskała wsparcie Europejskiej Agencji Leków w leczeniu glejaka o wysokim stopniu złośliwości. Ponadto trwają różne badania kliniczne skupiające się na systemie CD/5-FC opartym na nowych wektorach, w tym APS001F i TG6002.

Celowanie w mitozę

Gryzeofulwina jest środkiem przeciwgrzybiczym stosowanym w leczeniu zakażeń dermatofitowych od ponad 60 lat. Gryzeofulwina hamuje wzrost grzybów poprzez blokowanie mitozy [93], [94]. Jednak hamujący wpływ gryzeofulwiny na mitozę obejmuje różne mechanizmy, takie jak hamowanie grupowania centrosomów i indukowanie aneuploidii mitotycznej [95], [96], [97].

Ponieważ niekontrolowana proliferacja jest podstawową cechą raka, a mitoza jest najpowszechniejszą metodą podziału komórek w organizmie człowieka, leki ukierunkowane na mitozę poprzez hamowanie dynamiki mikrotubul, takie jak paklitaksel i alkaloidy barwinka, są skutecznymi chemioterapiami [98]. Wiele uwagi poświęcono badaniom dotyczącym działania przeciwnowotworowego gryzeofulwiny w oparciu o jej funkcję hamującą mitozę i niską toksyczność. Ho i in. donieśli, że gryzeofulwina hamuje wzrost CRC poprzez indukcję zatrzymania cyklu komórkowego G2/M i apoptozy oraz że gryzeofulwina wykazuje działanie synergistyczne z nocodazolem, klasycznym inhibitorem mikrotubul [99]. Panda i in. donieśli, że gryzeofulwina hamuje proliferację komórek raka jajnika poprzez blokowanie cyklu komórkowego w prometafazie w anafazie mitozy i indukowanie apoptozy. Dalsze badania mechanistyczne wykazały, że gryzeofulwina zaburza polimeryzację i organizację mikrotubul w komórkach HeLa, co sugeruje jej potencjał jako leku antymitotycznego w leczeniu raka [95].

Ponadto pochodne lub analogi gryzeofulwiny hamują gromadzenie się centrosomów w komórkach nowotworowych. GF-15, pochodna gryzeofulwiny, indukuje apoptozę raka poprzez zmniejszenie napięcia wrzeciona i wielobiegunowości wrzeciona [96], [100]. Gryzeofulwina okazała się obiecującym lekiem przeciwnowotworowym lub adiuwantem w połączeniu z innymi terapiami opartymi na jej zastosowaniu jako ogólnoustrojowego środka przeciwgrzybiczego z kilkoma skutkami ubocznymi i rzadkimi doniesieniami o toksyczności.

Rzeczywiście, fakt, że niektóre leki przeciwgrzybicze mają te same cele terapeutyczne, co te, które napędzają nowotwory złośliwe, wystarczy, aby zasugerować, że te leki przeciwgrzybicze mają ogromny potencjał w leczeniu nowotworów u ludzi [101]. Strategia ta w dużej mierze opiera się na stale udoskonalonej bioinformatyce i technologii komputerowej. Na przykład efekt terapeutycznej roli terbinafiny zaproponowano po zidentyfikowaniu onkogennej aktywności SQLE [33], [34], [35]. Wraz z postępem w zakresie multiomiki i narzędzi analitycznych, pojawianiem się i identyfikacją coraz większej liczby nowych celów raka i mechanizmów napędzających, duża liczba leków przeciwgrzybiczych przeciwko określonym celom może zostać przełożona na terapię przeciwnowotworową.

Zmiana przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych do terapii przeciwnowotworowej w oparciu o cele poza miejscem docelowym

Oprócz podawania leków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej w oparciu o wspólne szlaki biologiczne i cele wspólne dla komórek grzybów i komórek nowotworowych, inne skuteczne podejście opiera się na fakcie, że w przybliżeniu wszystkie zatwierdzone leki mają wiele celów [102]. Efekty poza miejscem docelowym, które tradycyjnie uważa się za powodujące toksyczne skutki uboczne, skutkują nieoczekiwaną skutecznością w leczeniu raka [103], [104]. Coraz więcej obserwacji eksperymentalnych i przedklinicznych wykazało, że leki przeciwgrzybicze wywierają swoje właściwości przeciwnowotworowe poprzez efekty zewnętrzne, niezależnie od pierwotnych celów.

Hamowanie proliferacji komórek nowotworowych

Nadmierna proliferacja jest jedną z najbardziej niezwykłych zdolności biologicznych komórek nowotworowych. Trwałość proliferacji zależy od aktywacji szlaków sygnałowych czynnika wzrostu. Ogólnie rzecz biorąc, czynniki wzrostu wiążą się z ligandami na powierzchni komórki i aktywują kinazy wewnątrzkomórkowe. Sygnały zaangażowane we wzrost i podział komórek są przenoszone przez dalsze szlaki wewnątrzkomórkowe [105]. Wysokie tempo proliferacji charakteryzuje się szybkim cyklem komórkowym, który jest konserwowanym ewolucyjnie procesem składającym się z dwóch odrębnych faz. Replikacja genomowego DNA zachodzi w interfazie, podczas gdy segregacja replikowanego DNA zachodzi w fazie M. Ostatnie dowody sugerują, że ciągłe i nadmierne podziały komórek nowotworowych wynikają głównie z braku wyjścia z cyklu komórkowego, a nie z niekontrolowanego podziału komórki [106]. Decydująca decyzja, czy wejść w nowy cykl, czy wyjść, jest podejmowana w oknie przejścia metafaza-anafaza, fazie G0-G1. Coraz więcej badań sugeruje, że niektóre leki przeciwgrzybicze hamują proliferację komórek nowotworowych poprzez indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego.

Forgue-Lafitte i in. donieśli, że ketokonazol hamuje proliferację komórek i wbudowywanie 3H-tymidyny w komórki raka okrężnicy i piersi. Dalsze badania wykazały, że ketokonazol zwiększa udział komórek w fazie G0-G1 cyklu komórkowego i zmniejsza udział komórek w fazie S [107]. Chen i in. wykazali również, że ketokonazol indukuje hamowanie wzrostu komórek i zatrzymanie G0/G1 w CRC i HCC [108]. Ponadto inne imidazole, takie jak klotrimazol i mikonazol, hamują progresję i proliferację cyklu komórkowego nowotworu [109], [110]. Klotrimazol preferencyjnie zmniejsza ekspresję cyklin A, E i D1, prowadząc do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G1 [111]. Podobny wynik zatrzymania G0/G1 wywołanego przez klotrimazol obserwowano w raku endometrium. Ponadto mikonazol zwiększa poziomy p53, p21 i p27 oraz zmniejsza poziomy cyklin E1/D3, CDK2 i CDK4, co powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego G0/G1 [109], [112] (ryc. 3). Wewnątrzkomórkowa równowaga jonowa odgrywa kluczową rolę w proliferacji komórek. Benzaquen i in. po raz pierwszy donieśli, że klotrimazol hamuje jonowe sygnały mitogenne poprzez zmniejszenie wewnątrzkomórkowych zapasów Ca2+ w 1995 r. [113]. W innym badaniu wykazano, że klotrimazol hamuje wzrost komórek nowotworowych poprzez blokowanie translacji, która jest związana z wewnątrzkomórkową dysregulacją Ca2+ [111]. Badanie mechanistyczne wykazało, że klotrimazol wyczerpuje wewnątrzkomórkowe zapasy Ca2+, co aktywuje PKR i eIF2α, hamując inicjację translacji białek. Wang i in. zasugerowali, że klotrimazol blokuje cykl komórkowy i hamuje proliferację poprzez hamowanie kanałów K+ aktywowanych przez Ca2+ o pośrednim przewodnictwie [114]. Ponadto mikonazol zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie Ca2+ w ludzkich komórkach kostniakomięsaka i raka piersi, co z kolei reguluje proliferację [115], [116] (ryc. 3).

Ostatnio szlak sygnałowy Hedgehog (Hh) okazał się kluczowym regulatorem proliferacji komórek nowotworowych. Nieprawidłowa nadmierna aktywacja szlaku sygnałowego Hh prowadzi do karcynogenezy w różnych nowotworach; dlatego jego inhibitory zostały zaproponowane jako cele terapeutyczne, w tym SMO i onkogen związany z glejakiem (GLI) [117], [118], [119], [120]. Znaczenie szlaku sygnałowego Hh w raku podstawnokomórkowym (BCC) zostało wyraźnie uznane w ostatnich latach. Wismodegib i sonidegiba, dwa inhibitory szlaku sygnałowego Hh ukierunkowane na receptor SMO, zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego BCC [121].

Jednak nabyte mutacje SMO przyczyniają się do lekooporności na antagonistów SMO i ograniczają korzyści kliniczne u pacjentów. Aby pokonać tę przeszkodę, Kim i in. przeszukali bibliotekę 2400 leków i zidentyfikowali itrakonazol jako silny inhibitor szlaku sygnałowego Hh (ryc. 2). Co ciekawe, w hamującym działaniu itrakonazolu na szlak sygnałowy Hh zaangażowany jest mechanizm inny niż w przypadku innych istniejących antagonistów SMO [121]. Itrakonazol hamuje szlak Hh ze skutecznością 65%, podczas gdy wismodegib zmniejsza o 90% ekspresję docelowego genu Hh [122]. Jednak itrakonazol pozostaje obiecującą terapią drugiego rzutu, ponieważ działa na nabyte mutacje SMO, w tym SMO D477G [123]. Kim i in. przeprowadzili eksploracyjne badanie fazy II itrakonazolu u 29 pacjentów z BCC i stwierdzili, że powszechna dzienna dawka itrakonazolu zmniejsza proliferację guza po co najmniej jednym miesiącu [124].

Ponadto itrakonazol hamuje wzrost guza poprzez hamowanie szlaku Hh w złośliwym międzybłoniaku opłucnej, raku endometrium i rdzeniaku [123], [125], [126], [127]. W kilku badaniach zasugerowano również, że działanie przeciwnowotworowe itrakonazolu wynika z hamowania innych szlaków proliferacyjnych, w tym szlaków sygnałowych mTOR i wnt/β-katenina [128], [129], [130], [131], [132 ], [133], [134], [135], [136].

Indukowanie śmierci komórki

Indukcja śmierci komórki jest głównym mechanizmem działania przeciwnowotworowego leków. Właściwości przeciwnowotworowe leków przeciwgrzybiczych przeciwko szerokiemu zakresowi nowotworów zostały opisane jako regulacja apoptozy, autofagii lub innych procesów śmierci komórkowej. Unikanie apoptozy jest kolejną niezwykłą cechą biologiczną komórek nowotworowych. Chociaż komórki nowotworowe opracowały wiele podejść do obejścia apoptozy, inne regulowane formy śmierci komórkowej, takie jak autofagia, ferroptoza i piroptoza, pojawiły się jako alternatywne strategie zabijania komórek rakowych [137], [138].

Apoptoza jest najczęściej badanym rodzajem regulowanej śmierci komórkowej od czasu jej wprowadzenia do terapii przeciwnowotworowej w 1972 r. [139]. Apoptoza jest ewolucyjnie zachowanym procesem śmierci, który charakteryzuje się morfologicznymi cechami kondensacji chromatyny, kurczenia się komórek i tworzenia ciał apoptotycznych. Apoptoza obejmuje szlak zewnętrzny, który obejmuje receptory śmierci komórkowej, takie jak ligandy FAS, oraz szlak wewnętrzny, który obejmuje toksyczne białka domeny BH3 i mitochondria [140], [141]. Liczne leki przeciwgrzybicze regulują poziom apoptozy w komórkach nowotworowych, takie jak terbinafina, natamycyna, itrakonazol, ekonazol i mikonazol [142], [143], [144], [145]. Sobecks i in. donieśli, że mikonazol indukuje apoptozę w ludzkich komórkach białaczki T-komórkowej, co można przypisać wewnątrzkomórkowym zmianom Ca2+ [146]. Później inni badacze uzyskali podobne wnioski na temat roli mikonazolu w apoptozie w raku pęcherza moczowego, raku okrężnicy i raku płuc [109], [112], [147]. Ponadto Yuan i in. zasugerowali, że mikonazol indukuje zarówno zewnętrzną, jak i wewnętrzną apoptozę w raku pęcherza moczowego, przypisując szlaki zależne od DR5 i pośredniczone przez mitochondria [112]. Terbinafina, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania, ma działanie przeciwnowotworowe przeciwko komórkom białaczki promielocytowej poprzez indukcję apoptozy z udziałem dysfunkcji mitochondriów i proapoptotycznych członków rodziny Bcl-2 [142].

Inne badania wykazały, że ekonazol, tradycyjny imidazolowy lek przeciwgrzybiczy, indukuje apoptozę niezależną od kaspazy 8 w komórkach raka okrężnicy [148] i apoptozę zależną od p53 w komórkach raka żołądka [149].

Autofagia jest procesem degradacyjnym zależnym od lizosomów i odgrywa zależną od kontekstu rolę w powstawaniu nowotworów. Funkcje autofagii można podzielić na cztery kategorie w zależności od interwencji terapeutycznej: autofagia cytoochronna, autofagia cytotoksyczna, autofagia cytostatyczna i autofagia nieochronna [150], [151], [152]. Autofagia jest kompensacyjnym mechanizmem powrotu do zdrowia po toksyczności chemioterapeutycznej, nadającym nabytą lekooporność [153]. Na przykład Ho i in. stwierdzili, że mikonazol wyzwala apoptozę i ochronną autofagię w komórkach raka pęcherza moczowego, a hamowanie autofagii zwiększa poziom apoptotyczny mikonazolu [154]. Podobne wyniki zostały zgłoszone dla natamycyny, jak An et al. donieśli, że natamycyna indukuje apoptozę i ochronną autofagię w HCC [145]. W przeciwieństwie do tego, nadmierna autofagia może wywoływać szlaki sygnałowe niezależne od apoptozy lub zależne od apoptozy, które wywierają działanie hamujące nowotwór; ta autofagia jest identyfikowana jako autofagia cytostatyczna i cytotoksyczna [155], [156]. Na przykład Liu i in. donieśli, że itrakonazol wywiera znaczące działanie przeciwnowotworowe w komórkach glejaka poprzez autofagiczną śmierć komórek, która jest niezależna od apoptozy. Mechanicznie itrakonazol zmniejsza ekspresję sterolowego białka nośnikowego 2, zwiększając redystrybucję cholesterolu i hamując szlak AKT/mTOR, który aktywuje autofagię [129]. W innym badaniu wykazano, że ketokonazol indukuje autofagię cytotoksyczną w HCC, wyzwalając apoptozę zależną od mitofagii i hamując dysfunkcję mitochondriów i apoptozę, która łagodzi mitofagię. Mechanicznie ketokonazol zmniejsza ekspresję COX-2, promując akumulację PINK1, co prowadzi do mitochondrialnej translokacji parkiny, która następnie aktywuje mitofagię [156]. Zhang i in. donieśli, że sertakonazol indukuje autofagię proapoptotyczną w niedrobnokomórkowych komórkach raka płuca, stabilizuje białko domeny śmierci związanej z receptorem TNF typu 1 (TRADD) przed degradacją za pośrednictwem ubikwitynacji, a ponadto hamuje szlak AKT/mTOR w celu wywołania autofagii [157] ( Ryc. 4). Nienaruszony strumień autofagii bierze udział w śmierci komórki i hamowaniu wzrostu, a upośledzona autofagia również przyczynia się do właściwości przeciwnowotworowych tego procesu komórkowego. Weng i in. donieśli, że ekonazol indukuje zatrzymanie autofagii, prowadząc do akumulacji autofagosomu i apoptozy za pośrednictwem stresu retikulum endoplazmatycznego w komórkach raka trzustki [158].

Częściowo zmienione leki przeciwgrzybicze w modulacji autofagii Itrakonazol hamuje wzrost glejaka poprzez autofagię zaangażowaną w supresję sterolowego białka nośnikowego 2 (SCP2). Sertakonazol wywołuje autofagię proapoptotyczną poprzez stabilizację domeny śmierci związanej z receptorem TNF typu 1 (TRADD) w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC). Natamycyna wyzwala apoptozę i ochronną autofagię w raku wątrobowokomórkowym (HCC). Ekonazol hamuje raka trzustki poprzez autofagię regulowaną przez szlak ATF3/ID1.

W ostatnich latach zwrócono większą uwagę na inne formy śmierci komórkowej, takie jak ferroptoza i piroptoza. Na przykład itrakonazol indukuje ferroptozę poprzez sekwestrację żelaza w lizosomach, a następnie zmniejsza oporność na promieniowanie w komórkach raka nosowo-gardłowego [159]. Dzięki głębszemu zrozumieniu śmierci komórek nowotworowych można dokładniej wyjaśnić szczegółowe mechanizmy związane z działaniem przeciwnowotworowym leków przeciwgrzybiczych.

Zmniejszenie angiogenezy

Nowotwory złośliwe generują nowe naczynia krwionośne, aby dostarczać dodatkowe metabolity i usuwać odpady metaboliczne. Aby ułatwić wzrost guza, aktywowany jest przełącznik angiogenny, w tym geneza nowych komórek śródbłonka, montaż rurek i kiełkowanie naczyń. Angiogeneza jest napędzana głównie przez czynniki wzrostu wydzielane przez komórki nowotworowe, w tym czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A), który jest głównym celem terapii antyangiogennej. W kilku badaniach opisano antyangiogenne działanie itrakonazolu, w którym pośredniczy hamowanie szlaku VEGF, szlaku podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF) lub szlaku czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego [160], [161], [162] , [163], [164]. Aftab i in. opisali potencjalne działanie antyangiogenne itrakonazolu w niedrobnokomórkowym raku płuca. Itrakonazol zaburza proliferację, migrację i tworzenie rurek w komórkach śródbłonka poprzez stymulację angiogenną, w której pośredniczą zarówno VEGF, jak i bFGF [164]. W przeciwangiogenne właściwości itrakonazolu zaangażowane są dodatkowe mechanizmy. Głowa i in. donieśli, że itrakonazol hamuje angiogenezę poprzez bezpośrednie wiązanie VDAC1, zaburzając jego funkcję w metabolizmie mitochondriów.

Rozregulowanie metabolizmu komórkowego aktywuje AMPK i hamuje mTOR, hamując następnie proliferację komórek śródbłonka i angiogenezę [165]. Oprócz VDAC1, itrakonazol wywiera swoją funkcję hamującą na sygnalizację mTOR i angiogenezę, celując w NPC1, podkreślając wiele celów itrakonazolu w hamowaniu angiogenezy [166].

Terbinafina, inny doustny lek przeciwgrzybiczy, ma również działanie antyangiogenne, takie jak zatrzymanie cyklu komórkowego i hamowanie migracji komórek śródbłonka naczyń [167], [168]. Ponadto terbinafina wywiera działanie przeciwnowotworowe i antyangiogenne w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej [169].

Regulacja metabolizmu komórkowego

Przeprogramowany metabolizm jest dobrze potwierdzoną cechą charakterystyczną raka. Komórki nowotworowe autonomicznie dostosowują swoje szlaki metaboliczne, aby zaspokoić energiczne zapotrzebowanie na bioenergetykę i biosyntezę. Efekt Warburga to dobrze znane zjawisko przeprogramowania metabolicznego raka, które po raz pierwszy zaobserwowano w latach trzydziestych XX wieku. Komórki nowotworowe wolą tlenową glikolizę niż fosforylację oksydacyjną, nawet przy wystarczającej ilości tlenu. Heksokinaza jest niezbędnym enzymem zaangażowanym w przepływ glikolityczny i odgrywa ważną rolę we wzroście guza [170]. Heksokinaza wiąże się z zewnętrzną błoną mitochondriów przez transbłonowe kanały anionowe zależne od napięcia i stabilizuje cytochrom c, zapobiegając apoptozie [171], [172]. Biorąc pod uwagę znaczenie glikolizy w nowotworach złośliwych, hamowanie heksokinazy jest potencjalną przeciwnowotworową strategią terapeutyczną. Większość badań dotyczących właściwości przeciwnowotworowych klotrimazolu dotyczy zaburzeń glikolizy. Penso i in. donieśli, że klotrimazol indukuje odłączanie enzymów glikolitycznych od cytoszkieletu w komórkach raka płuc i okrężnicy [171], [173]. Inne badania wykazały, że klotrimazol zaburza glikolizę w raku piersi [174], [175], [176] i komórkach czerniaka [177].

Istniejące badania koncentrowały się na zmianie przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych w raku, które wywierają swoje działanie przeciwnowotworowe poprzez modulowanie cech charakterystycznych raka [105]. Obecnie, wraz z rosnącą liczbą badań nad biologią molekularną nowotworów, strategia ta będzie miała szersze zastosowanie. Na przykład niedawne odkrycie polimorficznego mikrobiomu jako nowego znaku rozpoznawczego nowotworu oznacza, że niektóre leki przeciwgrzybicze mogą zostać zidentyfikowane jako nowi kandydaci przeciwnowotworowi.

Terapia przeciwgrzybicza nowotworów złośliwych

Szacuje się, że około 15–20% nowotworów złośliwych można przypisać czynnikom zakaźnym [178], [179]. Dobrze znane mikroorganizmy rakotwórcze obejmują Helicobacter pylori, która powoduje raka żołądka; wirus brodawczaka ludzkiego, który powoduje raka szyjki macicy; oraz wirusy zapalenia wątroby typu B i C, które powodują raka wątroby [180]. Ponadto w ostatniej dekadzie nastąpił znaczny postęp w podejściach do sekwencjonowania metagenomicznego i analizie obliczeniowej, zapewniając niezwykły postęp w zakresie wiedzy o ludzkiej mikroflorze, w tym grzybach. Grzyby bytują w organizmie człowieka, w tym na skórze i błonach śluzowych oraz w drogach oddechowych i pokarmowych. Są to czynniki wzajemne w zdrowym ciele, ale stają się mikroorganizmami chorobotwórczymi w zaburzeniach niedoboru odporności. Grzyby są wszechobecne i wpływają na zdrowie człowieka, a także na powstawanie nowotworów poprzez metabolizm, immunoregulację i stany zapalne [181], [182]. Candida jest najbardziej powszechnym i oportunistycznym grzybem występującym u ludzi [183], [184]. Chociaż badania koncentrujące się na związku między grzybami a nowotworami złośliwymi są ograniczone, znaczenie grzybów w nowotworzeniu i progresji przyciągnęło ostatnio wiele uwagi, a grzyby mogą być obiecującym biomarkerem i celem terapeutycznym. Coker i in. porównali zbiorowiska grzybów między 184 pacjentami z CRC i 204 zdrowymi kontrolami poprzez sekwencjonowanie metagenomiczne kału i stwierdzili, że Basidiomycota / Ascomycota i Malasseziomycetes były zwiększone, podczas gdy Saccharomycetes i Pneumocystidomycetes były zmniejszone u pacjentów z CRC. Podpisy grzybów w kale wykazują doskonałą czułość i swoistość w diagnostyce CRC [185]. Kilka specyficznych grzybów, takich jak Candida, Malassezia i Trichosporon, oraz zmniejszone całkowite bogactwo grzybów zostało ostatnio zgłoszonych w procesie karcynogenezy [186], [187], [188], [189], [190], [191], [ 192]. Aykut i in. donieśli, że Malassezia jest znacznie zwiększona w tkankach raka trzustki i że ablacja grzybicza może skutecznie spowolnić proliferację, podczas gdy repopulacja Malassezia przyspiesza wzrost guza [189]. Dalsze badania mechanistyczne sugerują, że Malassezia promuje raka trzustki poprzez kierowanie kaskadą dopełniacza poprzez aktywację lektyny wiążącej mannozę. Podawanie amfoterycyny B, najpowszechniejszego ogólnoustrojowego leku przeciwgrzybiczego, może skutecznie hamować progresję nowotworu w inwazyjnych modelach raka trzustki [189]. Ponadto Hu i in. donieśli, że podiagnostyczne podawanie terbinafiny wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem zgonu i przerzutów u pacjentów z CRC w badaniu populacyjnym ze Szwecji. Dalsze badania mechanistyczne wykazały, że terbinafina może hamować wywołany przez grzyby naciek komórek supresorowych pochodzenia mieloidalnego i przywracać przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną w CRC [193]. Dlatego leki przeciwgrzybicze mogą być stosowane jako środki zapobiegawcze i terapeutyczne w przypadku określonych nowotworów złośliwych, które są inicjowane i promowane przez grzyby.

Perspektywy

Jako laureat Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny z 1988 r. James Black powiedział: „Najbardziej owocną podstawą do odkrycia nowego leku jest rozpoczęcie od starego leku” [194]. Zmiana przeznaczenia skutecznych, bezpiecznych i niedrogich leków nieonkologicznych do terapii przeciwnowotworowej spotkała się z dużym zainteresowaniem. Prawie wszystkie klasy leków przeciwgrzybiczych wykazały aktywność przeciwnowotworową w badaniach przedklinicznych. Jednak tylko nieliczne z tych leków, zwłaszcza stosowane systemowo, są dopuszczone do leczenia pacjentów z chorobą nowotworową lub są obecnie w trakcie badań klinicznych obejmujących pacjentów z chorobą nowotworową. Jak pokazano w Tabeli 2, dwa leki przeciwgrzybicze (itrakonazol i ketokonazol) są w trakcie lub zakończyły badania kliniczne obejmujące pacjentów z rakiem [62], [124], [195], [196], [197], [198], [199], [200], [201]. Szybki postęp w multiomicznych badaniach przesiewowych i technologiach bioinformatycznych oraz rosnące zrozumienie biologicznych cech raka ułatwiły pomyślną zmianę przeznaczenia doustnych środków przeciwgrzybiczych, takich jak itrakonazol, do leczenia raka. Po potwierdzeniu działania przeciwnowotworowego leku prawdopodobieństwo niepowodzenia z powodu niekorzystnej toksykologii jest minimalne. Jednak nawet po zidentyfikowaniu nowych celów leków przeciwgrzybiczych potrzeba wielu badań, zanim leki te zostaną zastosowane w terapii raka. Na przykład itrakonazol ma znaczący wpływ hamujący na SMO, ale sonidegib i wismodegib pozostają jedynymi dwoma inhibitorami Hh zatwierdzonymi przez FDA do leczenia BCC [202]. Niemniej jednak itrakonazol ma duży potencjał do stosowania jako leczenie drugiego rzutu lub jako terapia skojarzona w leczeniu raka. Ketokonazol, który był stosowany w badaniach klinicznych w leczeniu CRPC z przerzutami, który jest oporny na chemioterapię i inne standardowe terapie, również wymaga dalszych badań, zanim stanie się standardową terapią przeciwnowotworową [203]. W związku z tym leki przeciwgrzybicze, dla których określone cele zostały określone w badaniach przedklinicznych, a dawki terapeutyczne przeszły badania toksyczności fazy I u ludzi, takie jak itrakonazol i ketokonazol, wymagają więcej wyników klinicznych w celu określenia ich konkretnego zastosowania w znormalizowanej i zindywidualizowanej terapii. Działanie przeciwnowotworowe innych leków przeciwgrzybiczych, takich jak terbinafina i gryzeofulwina, obserwowano dotychczas jedynie w badaniach przedklinicznych [204], [205], [206]. To, czy ich właściwości przeciwnowotworowe można przełożyć na praktykę kliniczną, w jakiej skutecznej dawce iz jakim profilem bezpieczeństwa, należy ustalić w dodatkowych badaniach klinicznych. Podsumowując, przeniesienie zatwierdzonego leku przeciwgrzybiczego o znanym celu molekularnym i toksyczności jako klinicznego środka terapeutycznego do leczenia raka ma niskie prawdopodobieństwo niepowodzenia, zwłaszcza gdy techniki sztucznej inteligencji są szeroko stosowane w klinicznych badaniach onkologicznych. Ponadto optymalizacja lub przebudowa pierwotnej struktury oraz zmiany w sposobie podawania mogą modulować profile farmakokinetyczne i farmakodynamiczne leków przeciwgrzybiczych, przyczyniając się do ich skuteczności i bezpieczeństwa.

Rak podstawnokomórkowy itrakonazolu NCT01108094 (faza II) Itrakonazol zmniejszał proliferację komórek o 45%, aktywność szlaku Hedgehog o 65%. [124]
rak przełyku NCT02749513 (faza I) Itrakonazol blokada sygnalizacji HER2/AKT. [195]
rak płuca NCT00769600 (faza II) Całkowity czas przeżycia był dłuższy u pacjentów otrzymujących itrakonazol (mediana 32 miesiące) w porównaniu z grupą kontrolną (8 miesięcy). [196]
rak płuc NCT02157883 (faza 1) Itrakonazol można podawać jednocześnie z ozymertynibem. [197]
Ketokonazolowy rak gruczołu krokowego NCT00673127 (faza II) Odsetek odpowiedzi na ketokonazol, hydrokortyzon i dutasteryd był co najmniej porównywalny z wcześniejszymi badaniami samego ketokonazolu, podczas gdy czas do progresji był znacznie dłuższy. [62]
rak piersi NCT00544804 (faza I) Ketokonazol był w stanie zwiększyć ekspozycję na lapatynib. [77]
rak piersi NCT00212082 NCT00212095 (faza II) Docetaksel modulowany ketokonazolem powodował zmniejszenie klirensu docetakselu. [78]
rak gruczołu krokowego NCT00460031 (faza II) Połączenie ketokonazolu i lenalidomidu było dobrze tolerowane. [198]
rak gruczołu krokowego NCT00298155 (faza 1) Połączenie z ketokonazolem wykazuje większą liczbę całkowitych i prawie całkowitych odpowiedzi niż sam bikalutamid i dutasteryd. [199]
rak gruczołu krokowego NCT01199146 (faza II) Abirateron wykazuje niewielką skuteczność kliniczną u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego leczonych wcześniej ketokonazolem. [200]
Glejak 5-fluorocytozynowy NCT02414165 (faza I) Toca 511 i Toca FC wykazały obiecującą przeżywalność, doskonałą tolerancję w przypadku nawracającego glejaka o wysokim stopniu złośliwości. [90]
Glejak NCT01470794 (faza I) Toca 511 + Toca FC wykazały wieloletnią trwałą odpowiedź.

Wnioski

Zmiana przeznaczenia środków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej może być bezpieczniejszym, szybszym i tańszym sposobem przezwyciężenia wąskich gardeł w rozwoju przeciwnowotworowych środków terapeutycznych. Szybko przybywa badań badających dokładne właściwości przeciwnowotworowe i leżące u ich podstaw mechanizmy. Pozostaje jednak kilka ograniczeń. Po pierwsze, z wyjątkiem niektórych systematycznych związków przeciwgrzybiczych, doniesiono, że wiele leków przeciwgrzybiczych o działaniu przeciwnowotworowym ma znaczną toksyczność i skutki uboczne. Należy dołożyć starań, aby zrównoważyć pierwotną toksyczność i właściwości przeciwnowotworowe tych leków i zmaksymalizować korzyści kliniczne. Co więcej, nowotwory bardzo różnią się od infekcji grzybiczych, a optymalne stężenie w osoczu i tolerowana dawka wymagają dalszych badań przed ostatecznym klinicznym zastosowaniem leków przeciwgrzybiczych u pacjentów z rakiem. Opracowano technologię pomagającą pokonać te bariery. Wysokowydajna technologia badań przesiewowych leków i modele przedkliniczne, takie jak heteroprzeszczepy pochodzące od pacjentów lub organoidy, znacznie ułatwiły proces badań przesiewowych i porównywania działań przeciwnowotworowych leków przeciwgrzybiczych. Modyfikacje struktury leku i systemów dostarczania pomagają zmniejszyć toksyczność leku i wzmocnić właściwości przeciwnowotworowe. Badania mechanistyczne oparte na analizach transkryptomu i technikach molekularnych stanowią podstawę stosowania leków przeciwgrzybiczych w leczeniu raka. Wreszcie, należy przeprowadzić badania kliniczne, aby umożliwić skuteczne zastosowanie kliniczne leków przeciwgrzybiczych w leczeniu raka."

Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.
W przypadku zakupów na leczenie raka, oferuje ceny hurtowe.

Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698
Leki przeciwgrzybicze w terapii raka leczenie profilaktyka zapobieganie nowotwor cytostatyk cytotoksyczne

Niektóre z nich są stosowane eksperymentalnie w terapii nowotworów, np. itrakonazol, flukonazol, natamycyna, mikonazol, ekonazol.
Nie są dostępne już w Polsce i w Unii ketokonazol i gryzeofulwina.

Od lat jest wiele badan klinicznych z użyciem tych leków, tu badanie porównawcze sprzed kilku dni - "Repurposing antifungal drugs for cancer therapy".

Jest to przegląd dostępnej literatury, z ponad 200 odnośnikami do badań.www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123222001990

Poniżej automatyczne tłumaczenie tego badania:

"Zmiana przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej przyciągnęła bezprecedensową uwagę zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych ze względu na szczególne zalety, takie jak bezpieczeństwo, wysoka efektywność kosztowa i oszczędność czasu w porównaniu z odkrywaniem leków przeciwnowotworowych. Zaskakująca i zachęcająca skuteczność leków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej, mechanistycznie, jest przypisywana nakładającym się celom lub szlakom molekularnym między patogenezą grzybów i raka. Postępy w omice, informatyce i technologii analitycznej doprowadziły do odkrycia coraz większej liczby celów „poza miejscem” leków przeciwgrzybiczych biorących udział w kancerogenezie, takich jak wygładzone (D477G) hamowanie przez itrakonazol w raku podstawnokomórkowym.

"Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.
W przypadku zakupów na leczenie raka, oferuje ceny hurtowe.

Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698"

Ogólnie rzecz biorąc, leki przeciwgrzybicze wywierają swoje działanie terapeutyczne głównie poprzez cztery mechanizmy działania: blokowanie tworzenia błon komórkowych grzybów i indukowanie porów przezbłonowych poprzez hamowanie syntezy ergosterolu; zapobieganie syntezie składników ściany komórkowej grzybów, takich jak 3-β-D-glukan; zakłócanie wewnątrzkomórkowego składania mikrotubul i hamowanie mitozy; oraz redukowanie syntazy tymidylanowej, co prowadzi do uszkodzeń DNA i RNA [10], [11] (ryc. 1).

Z wyjątkiem składników ściany komórkowej grzybów, pozostała struktura biologiczna i aktywność grzybów są również wszechobecne w komórkach nowotworowych. Kilka wspólnych lub podobnych celów i szlaków jest wspólnych dla infekcji grzybiczych i nowotworów złośliwych, zapewniając wiarygodną podstawę do zmiany przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych w terapii raka. Na przykład epoksydaza skwalenu (SQLE) katalizuje etap ograniczający szybkość biosyntezy ergosterolu grzybów i promuje progresję raka w organizmie człowieka jako drugi enzym ograniczający szybkość syntezy cholesterolu. Ponadto aktywność syntezy tymidylanu i mitozy jest wszechobecna w komórkach grzybów i komórek nowotworowych.

Oprócz przyjętego od dawna zrozumienia mechanizmu przeciwgrzybiczego opartego na pierwotnych celach, ostatnie badania z zastosowaniem zaawansowanej multiomiki i technologii analitycznych ujawniły, że niektóre leki przeciwgrzybicze wywierają wieloraki wpływ na komórki grzyba lub gospodarza.

Amfoterycyna B, która hamuje komórki grzybów poprzez bezpośrednie wiązanie ergosterolu, moduluje uszkodzenia oksydacyjne i układ odpornościowy w organizmie człowieka [12]. Kilka środków przeciwgrzybiczych hamuje szerokie spektrum organizmów grzybiczych, takich jak Cryptococcus, Candida i Aspergillus, co dodatkowo sugeruje, że leki przeciwgrzybicze mogą mieć wiele celów.

Na przykład itrakonazol, powszechnie stosowany triazol, wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie wielu mechanizmów molekularnych, w tym wygładzonych (SMO) mutacji D477G, sterolowego białka nośnikowego 2 (SCP2), zależnego od napięcia kanału anionowego 1 (VDAC1) i typu Niemanna-Picka C 1 (NPC1).

Schemat miejsc mechanistycznych dla powszechnych leków przeciwgrzybiczych

Istnieją cztery główne klasy środków przeciwgrzybiczych zatwierdzonych do leczenia grzybiczych zakażeń u ludzi: azole, polieny i alliloaminy zakłócają syntezę błon komórkowych grzybów; echinokandyny zapobiegają syntezie ścian komórkowych grzybów; gryzeofulwina zaburza wewnątrzkomórkowe tworzenie mikrotubul i hamuje mitozę; a 5-fluorocytozyna zmniejsza syntazę tymidylanową, powodując uszkodzenie DNA i RNA.

W tym przeglądzie podsumowano niedawny postęp w zmianie przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych do terapii przeciwnowotworowej w oparciu o ich pierwotne cele i cele poza miejscem docelowym, podkreślając nową perspektywę klinicznego zastosowania leków przeciwgrzybiczych w profilaktyce i terapii raka (Tabela 1).

Ponadto omówiono obecne ograniczenia tej strategii, a także przyszłe kierunki optymalizacji leków przeciwgrzybiczych jako idealnych kandydatów na raka w praktyce klinicznej. Temat przezwyciężania wąskich gardeł w leczeniu raka poprzez zmianę przeznaczenia leków był szeroko dyskutowany. Jednak prace te koncentrowały się głównie na omówieniu konkretnych pojedynczych leków do zmiany przeznaczenia leków lub na kompleksowym przeglądzie wszystkich klas leków nieonkologicznych w oparciu o ich biologię wobec cech raka [9], [13], [14], [ 15], [16], [17], [18]. O ile nam wiadomo, jest to pierwszy przegląd systematycznych dyskusji na temat działania przeciwnowotworowego wywieranego przez środki przeciwgrzybicze.

Ten przegląd może zapewnić podstawową wiedzę na temat leków przeciwgrzybiczych o zmienionym przeznaczeniu do klinicznego leczenia raka, pomagając w ten sposób lekom przeciwgrzybiczym poszerzyć nowe wskazania i promować tłumaczenie kliniczne.

Rak wątrobowokomórkowy terbinafiny In vitro
In vivo 0–50 μM
80 mg/kg Hamowanie SQLE [34]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–50 μM
50 mg/kg Hamowanie SQLE [35]
białaczka promielocytowa In vitro
0–30 μM Indukowanie dysfunkcji mitochondriów i apoptozy [142]
rak płaskonabłonkowy jamy ustnej In vitro 0–60 μM Indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 [169]
rak wątrobowokomórkowy In vitro
In vivo 0–80 μM
100 mg/kg Regulacja sygnalizacji AMPK -mTORC1 [204]
rak płaskonabłonkowy jamy ustnej In vitro
0–150 μg/μL Tłumienie sygnalizacji Raf-MEK-ERK [205]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–120 μM
50 mg/kg Wywoływanie zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 [206]
Rak wątrobowokomórkowy natamycyny In vitro
In vivo 0–40 μM
50 mg/kg Indukowanie akumulacji RFT i późniejszej apoptozy [145]
Itrakonazol rdzeniak zarodkowy i rak podstawnokomórkowy In vitro
In vivo 0–0,5 μM
75 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [123]
rak endometrium In vitro 0–10 μM Hamowanie szlaku Hedgehog [127]
czerniak In vitro
In vivo 0–4 μM
0–100 mg/kg Tłumienie szlaków Hedgehog, Wnt i PI3K/mTOR [128]