Najpopularniejsze formy leków, tzn. tabletki i kapsułki, sprawiają trudności aplikacyjne wśród specyficznych grup pacjentów – u dzieci, osób starszych czy chorych z zaburzeniami psychicznymi lub z upośledzonym połykaniem. W związku z tym technologia postaci leku poszukuje wciąż nowych rozwiązań tak, aby ułatwić pacjentom farmakoterapię. Jest to możliwe dzięki nowoczesnym postaciom leku oraz różnego rodzaju urządzeniom dozującym i aplikacyjnym. Z jednej strony zapewniają one bezpieczeństwo, komfort i prostotę aplikacji, z drugiej natomiast mogą znacząco wpływać na czas działania leku, powodując szybkie uwalnianie substancji leczniczej lub odwrotnie, uwalniając ją stopniowo i redukując konieczność częstego przyjmowania kolejnych dawek.

Mniej częsta aplikacja leku
    Ostatnie dekady rozwoju technologii postaci leku to przede wszystkim postęp w zakresie form o przedłużonym działaniu. Dzięki swojej konstrukcji tabletki czy kapsułki o przedłużonym uwalnianiu są w stanie utrzymywać stężenie substancji leczniczej na skutecznym poziomie terapeutycznym przez co najmniej 8-12 h, pomimo zmniejszenia sumarycznej dawki leku w ciągu doby. Eliminuje to kilkukrotne przyjmowanie leku w ciągu dnia i w nocy oraz przyczynia się do ograniczenia działań niepożądanych, co jest szczególnie ważnym aspektem terapii wielolekowej [1].
    Wydaje się, że takie formy leku doustnego są to już technologie znane i wręcz tradycyjne. Jednak nie zawsze ich zaprojektowanie jest łatwe. Aktualnie największym wyzwaniem pozostaje ich opracowanie dla substancji leczniczych o dużej rozpuszczalności – trudno jest zapewnić powolne dozowanie takich substancji z matryc, zarówno pęczniejących, jak i nierozpuszczalnych w przewodzie pokarmowym. Sięga się do technologii opartych na stosowaniu w kapsułce lub tabletce peletek powlekanych otoczkami dyfuzyjnymi [2]. Obrazującym to przykładem są tabletki Betaloc ZOK (Astra Zeneca), zawierające dobrze rozpuszczalny w wodzie (0,276 g/ml) bursztynian metoprololu. Efekt przedłużonego uwalniania uzyskano dzięki zamknięciu substancji leczniczej w peletkach powlekanych etylocelulozą, a te inkorporowano w tabletce, tworząc tzw. formę wielozbiornikową. Po połknięciu tabletka ulega szybkiemu rozpadowi z uwolnieniem peletek, które rozpraszają się w przewodzie pokarmowym. Uwalnianie substancji leczniczej przez błonę z etylocelulozy nie zależy od pH soku jelitowego i następuje ze stałą szybkością przez kilkanaście godzin.
    Atrakcyjna jest obecnie technologia form doustnych o modyfikowanym uwalnianiu – najczęściej jest to uwalnianie dwufazowe z dawką inicjującą oraz uwalnianą w sposób przedłużony. Przykładem mogą być tabletki Augmentin SR (GlaxoSmithKline) zawierające amoksycylinę. Mają one postać tabletek dwuwarstwowych. Jedna warstwa zawiera nowoczesny superdezintegrant (karboksymetyloskrobia sodowa), który powoduje szybki rozpad części tabletki i uwalnianie początkowej dawki leku. W drugiej warstwie natomiast zastosowano substancję wiążącą (gumę ksantanową), która stanowi pęczniejącą matrycę kontrolującą uwalnianie amoksycyliny. Taka konstrukcja tabletki zapewnia szybkie i długie działanie antybiotyku, redukując częstotliwość dawkowania leku z 3-4 tabletek na dobę (w przypadku tabletek niemodyfikowanych) do 1-2 tabletek na dobę. Dodatkowym ułatwieniem dla pacjenta jest kreska dzieląca na tabletce, która umożliwia jej podzielenie na 2 części w celu łatwiejszego połknięcia, bez zmiany farmakokinetyki leku.
    Efekt przedłużonego uwalniania substancji leczniczej może dotyczyć także postaci leku do wstrzyknięć i w tym obszarze sporo jest wyzwań. Technologia postaci leku pozwoliła na stworzenie iniekcji o przedłużonym uwalnianiu – do tradycyjnych form należą już zawiesiny (podskórne) lub roztwory olejowe. Przykładem odmiennego podejścia do problemu są jednak roztwory o przedłużonym uwalnianiu [3]. W takiej postaci występują analogi insuliny (preparaty Lantus i Levemir). Pierwszy preparat zawiera insulinę glarginową, która dzięki biotechnologicznej modyfikacji rozpuszcza się w roztworze o kwaśnym pH, natomiast wytrąca się w tkance po wstrzyknięciu, z powodu obojętnego środowiska płynów ustrojowych. Z tak powstałego „depot” insulina powoli ulega ponownemu rozpuszczeniu i uwolnieniu do krwi. Przedłużone uwalnianie można też uzyskać z kompleksów z białkami, tworzonych po wstrzyknięciu roztworu insuliny detemir (roztwór Levemir). Dzięki tak zaprojektowanym mechanizmom przedłużonego uwalniania substancji leczniczej, pacjenci mogą nie tylko sprawować lepszą kontrolę nad poziomem glikemii, ale także mają zwiększoną swobodę funkcjonowania w codziennym życiu, z redukcją częstotliwości wstrzyknięć do 1-2 razy na dobę.
    Efekt przedłużonego uwalniania wykorzystuje się także w celu mniej częstego podawania kropli do oczu. Aktualnie często praktykowanym zabiegiem technologicznym jest zwiększanie lepkości kropli do oczu za pomocą polimerów (alkohol poliwinylowy, powidon, karbomer, pochodne celulozy). Wydłużenie czasu kontaktu substancji leczniczej z okiem, a tym samym uzyskanie efektu przedłużonego działania leczniczego jest rezultatem bioadhezyjnych właściwości polimerów [4]. Dodatkowo uzyskuje się działanie powlekające i nawilżające, przez co zmniejsza się ryzyko podrażnień.

Łatwiejsze połykanie, szybsze działanie
    W porównaniu z postaciami o przedłużonym uwalnianiu całkiem odmiennym kierunkiem rozwoju technologii farmaceutycznej są formy charakteryzujące się przyspieszonym uwalnianiem substancji leczniczej, dzięki czemu uzyskuje się działanie szybkie, często niemal natychmiastowe. W tym zakresie na szczególną uwagę zasługują formy leku doustnego, określane jako rozpadające się w jamie ustnej (z ang. orodispersible). Są wśród nich tabletki ODT (z ang. oral disintegrating tablet ) oraz lamelki (z ang. oral films). Ich charakterystyczną cechą wspólną jest bardzo krótki czas rozpadu, który zgodnie z wymaganiami -farmakopealnymi jest krótszy niż 3 minuty, a dla większości nie przekracza 30 sekund. Szybki rozpad formy leku, najczęściej z rozpuszczaniem substancji czynnej, sprawia, że pacjent połyka substancję już w roztworze, a więc gotową do wchłaniania [5, 6]. Ogromną zaletą tych form jest brak konieczności połykania ciała stałego, jakim jest cała tabletka. Jest to odpowiednia postać dla pacjentów mających problemy z połykaniem (osoby starsze, dzieci) lub osób odmawiających przyjmowania tradycyjnych tabletek (np. w przypadku leczenia zaburzeń psychicznych). Dodatkową zaletą takich postaci leku jest możliwość podania pacjentom pozostającym w pozycji leżącej, gdy podanie konwencjonalnej tabletki jest trudne lub niewykonalne.
    Szybko rozpadające się w jamie ustnej formy leku są projektowane dla substancji leczniczych, dla których ważne jest uzyskanie szybkiego efektu lub kiedy przyjmowanie płynów jest utrudnione, a więc leków przeciwwymiotnych, przeciwbólowych, przeciwalergicznych i przeciwbiegunkowych (w aptekach dostępne są już ODT z loperamidem). ODT projektowane są także dla leków neuroleptycznych, nasercowych oraz stosowanych przy zaburzeniach erekcji [5].
    Wspólną cechą tabletek ODT jest ich porowata struktura, ułatwiająca wnikanie wody do wnętrza postaci i jej szybki rozpad. Otrzymywane są głównie w procesie liofilizacji (z ondansetronem – Zofran Zydis, z desmopresyną - Minirin Melt, z loperamidem – Imodium Instant) oraz tabletkowania bezpośredniego (z donepezylem – Yasnal Q-Tab). Produkcja ODT na drodze tabletkowania bezpośredniego jest metodą tańszą w porównaniu do liofilizacji, ale wymagającą dużych ilości substancji rozsadzających oraz zastosowania substancji pomocniczych dobrze rozpuszczalnych w wodzie. Technologia ta wymusza poszukiwanie nowoczesnych substancji pomocniczych z grupy superdezintegrantów – używa się karboksymetyloskrobi sodowej, kroskarmelozy sodowej czy poprzecznie sieciowanego powidonu – ten ostatni znajduje się w preparacie zawierającym olanzapinę (Zolaxa Rapid).
    Coraz chętniej stosowaną przez pacjentów postacią ODT są lamelki wykonane z hydrofilowego polimeru, otrzymywane głównie przez wylewanie, wytłaczanie na gorąco lub walcowanie. Przybierają postać cienkich, elastycznych listków polimerowych w kształcie prostokąta, kwadratu lub krążka. Lamelki nie kojarzą się pacjentom z klasycznymi tabletkami, co sprawia, że ta nowoczesna forma podania leku jest dobrze tolerowana szczególnie przez dzieci (w aptekach dostępny jest preparat z symetykonem – Espumisan Kids).

Atrakcyjne aerozole
   Ułatwienia w stosowaniu leków są szczególnie ważnym aspektem w terapii chorób przewlekłych. Łatwiejsza aplikacja leku stanowi gwarancję ich regularnego przyjmowania, a tym samym skuteczności leczenia. Dla osiągnięcia tego celu przemysł farmaceutyczny wykorzystuje nie tylko nowe postacie leku, ale także różnego rodzaju urządzenia dozujące i aplikatory. Wśród nich możemy wymienić np. inhalatory proszkowe, których ewolucja na przełomie ostatnich lat w znaczący sposób przyczyniła się do poprawy komfortu życia pacjentów i ułatwiła stosowanie leków chorym, cierpiącym na alergie, astmę czy POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc).
    Obecnie dostępne na rynku inhalatory proszkowe są określane potocznie skrótem DPI (z ang. dry powder inhaler), a ich główną zaletą jest to, że porcja leku w postaci suchego proszku jest pobierana z dozownika przez pacjenta jedynie przy użyciu siły wdechu [7]. Tym sposobem stanowią przewagę nad tradycyjnymi inhalatorami typu MDI (ciśnieniowymi), które uwalniają dawkę leku w postaci aerozolu po naciśnięciu główki zaworu i wymagały umiejętnej koordynacji tej czynności z wdechem. Pierwsze inhalatory proszkowe wymagały załadowania dawki proszku w postaci kapsułki, którą następnie należało skruszyć w inhalatorze, w celu uwolnienia porcji do inhalacji (inhalatory typu Aerolizer). Takie inhalatory wymagały regularnego czyszczenia i chociaż są trudniejsze w obsłudze, nadal istnieją na rynku farmaceutycznym (np. Oxodil). Nowsze urządzenia (np. typu Diskhaler) mają już postać umieszczonego wewnątrz inhalatora wielodawkowego blistra (dysku lub taśmy), z precyzyjnie odmierzonymi w gniazdach blistra dawkami proszku. Odmierzanie dawek proszku bezpośrednio przed podaniem umożliwiają inhalatory np. typu Turbuhaler, które stanowią dozowniki rezerwuarowe, zawierające określoną liczbę dawek leku (60, 100, 200). Stosowanie urządzenia ułatwia dodatkowo automatyczny licznik dawek, który umożliwia kontrolę zużycia leku. Pomocne jest okienko rezerwy, w którym pojawienie się czerwonego koloru sygnalizuje pacjentowi 20 ostatnich porcji leku (np. Oxis Turbuhaller, Symbicort).
    Aerozole stają się coraz popularniejszą postacią leku również do nosa. Aplikacja leku rozpylonego do postaci mgiełki nie tylko jest bardziej komfortowa i szybsza w porównaniu do aplikacji tradycyjnych kropli, ale również bardziej skuteczna – lek w rozproszonej formie jest równomiernie nanoszony na błony śluzowe nosa, pozostaje dłużej w miejscu aplikacji (nie spływa do gardła) i umożliwia szybkie wchłanianie substancji leczniczej [8, 9]. Aerozole do nosa przyczyniają się tym sposobem do zmniejszenia działań niepożądanych na skutek działania systemowego leku (nadmiar płynu podanego w postaci kropli spływa przez przewód nosowo- gardłowy do żołądka, gdzie lek ulega wchłanianiu do krwiobiegu). Dawkowanie leku do nosa w postaci aerozolu odbywa się najczęściej dzięki zastosowaniu mechanicznej pompki dozującej, która uwalnia z roztworu w butelce pojedynczą dawkę leku każdorazowo po naciśnięciu główki zaworu. Aplikatory i pompki najnowszej generacji są bardzo skuteczne i precyzyjne nawet w przypadku dawkowania żelu do nosa (ksylometazolina w preparatacie Xylogel).

„Niezauważalna” farmakoterapia
    Łatwość aplikacji jest także główną zaletą plastrów leczniczych. Te postacie leku wymagają jedynie naklejenia na suchą skórę, więc ich aplikacja jest prosta i bezproblemowa. Dodatkowo, naklejony na skórę plaster uwalnia substancję leczniczą przez bardzo długi okres (od kilkunastu godzin do kilku dni) i nie wymaga częstej wymiany, dlatego stanowi dogodną alternatywę, np. dla preparatów doustnych o większej częstotliwości dawkowania. Plastry lecznicze wykazują też wiele zalet w porównaniu do maści – zapewniają stałe i jednocześnie przedłużone uwalnianie substancji leczniczej. Pacjent nie odczuwa przy tym dyskomfortu, jaki może dać stosowanie maści (tłuste i brudzące ubranie).
    Plastry lecznicze są uniwersalną postacią leku, która jest tradycyjnie wykorzystywana w miejscowym łagodzeniu bólów mięśniowych (np. plastry z kapsaicyną, kamforą, mentolem – Kapsiplast, Opokan Hot). Najnowsze plastry przeciwbólowe zawierają już niesteroidowe leki przeciwzapalne (plastry Olfen Patch z diklofenakiem sodu) [10]. Plastry lecznicze mogą zawierać także inne substancje czynne, np. chlorowodorek lidokainy i prylokainy (plastry Emla), które stosuje się w celu uzyskania znieczulenia miejscowego, przed bolesnymi zabiegami medycznymi, jak np. szczepienia u dzieci. Z myślą o pacjentach pediatrycznych powstały także różnego rodzaju plastry z olejkami eterycznymi, które naklejone na odzież lub pościel uwalniają lotne składniki i na zasadzie inhalacji pomagają w leczeniu kataru (plastry Aromactiv). Inne plastry olejkowe, naklejone na czoło dziecka, wywołują efekt chłodzenia i wspomagają zwalczanie gorączki (Ibum Ice).
    Formę łatwego w aplikacji plastra mają także transdermalne systemy terapeutyczne TTS (z ang. transdermal therapeutic system), których główną zaletą jest uwalnianie substancji leczniczej ze stałą, zaprogramowaną szybkością, przez określony czas [11]. Przezskórne systemy terapeutyczne stosowane są do podawania leków o działaniu ogólnym – leki hormonalne z grupy estrogenów i gestagenów (hormonalna terapia zastępcza), ale także opioidowe leki przeciwbólowe (fentanyl), substancje lecznicze stosowane w leczeniu dusznicy bolesnej (nitrogliceryna) czy wspomagające walkę z nałogiem palenia tytoniu (nikotyna). 
    Niewątpliwą zaletą plastrów transdermalnych jest ich prosta i wygodna aplikacja, wymagająca jedynie ostrożnego wyjęcia plastra z opakowania i dokładnego przyklejenia go na powierzchnię suchej i nieuszkodzonej skóry. Plastry należy wymieniać co 3-7 dni. Taki sposób ich stosowania likwiduje więc konieczność pamiętania o codziennym połykaniu tabletek, a także zmniejsza ryzyko pomyłki w przyjmowaniu leku.

    Plastry transdermalne zwiększają swobodę pacjentów w ich codziennym funkcjonowaniu. Nie podrażniają skóry i nie uczulają, a niewielka grubość i elastyczność ułatwia ich naklejanie i powoduje, że plastry są praktycznie nieodczuwalne w czasie noszenia. Wodoodporna warstwa zewnętrzna zapewnia trwałość adhezji plastra, nawet w razie kontaktu z wodą podczas kąpieli czy wizyty na basenie, a dzięki zastosowanym cielistym kolorom lub całkowitej przezroczystości są bardzo dyskretne.

Bez drażniących substancji pomocniczych
    Aby zapewnić pacjentowi swobodę i komfort stosowania leków, w przemyśle farmaceutycznym wykorzystuje się różnego rodzaju opakowania preparatów, których rolą jest nie tylko ułatwienie aplikacji leku pacjentowi, ale także umożliwienie jego stosowania przez długi czas. Nowoczesne opakowania wielodawkowe pozwalają na zachowanie odpowiedniej czystości mikrobiologicznej lub jałowości, gwarantując bezpieczeństwo jego stosowania, mimo wielokrotnego pobierania dawki.
    Przykładem takiego urządzenia jest system 3K (Ursapharm) zastosowany w aerozolach do nosa, który pozwala na utrzymanie jałowości preparatu (nawet do 3 miesięcy od pierwszego użycia), bez użycia dodatkowych środków konserwujących. Czystość mikrobiologiczna preparatu zapewniona jest bowiem poprzez filtry chroniące przed zanieczyszczeniem leku w momencie zasysania powietrza. Dodatkowo przed skażeniem leku chroni konstrukcja aplikatora wykorzystującego przeciwbakteryjne właściwości jonów srebra [9]. Z systemu Comod aplikuje się krople do oczu bez zaciągania powietrza do wnętrza opakowania, dzięki odpowiedniej konstrukcji komór i zaworów. Aplikator umożliwia podanie kropli pod każdym kątem, co ułatwia pacjentowi aplikację leku. Ponadto wielkość kropli nie zależy od siły nacisku wywieranej przez pacjenta na dno opakowania. Możliwość tworzenia kropli bez środków konserwujących to sposób na ograniczenie działań niepożądanych, gdyż środki konserwujące mogą podrażnić rogówkę oka, a także powodować alergie [12]. Preparaty bez środków konserwujących mogą być także stosowane przez osoby noszące soczewki kontaktowe (środki konserwujące kumulują się w soczewkach).

 

* * *

    Przedstawiony powyżej przegląd postaci farmaceutycznych stworzony pod względem rozwiązań ułatwiających przyjmowanie i stosowanie leków przez pacjentów, przedstawia tylko niektóre przykłady kierunków rozwoju technologii farmaceutycznych. Niewątpliwie istnieje potrzeba dalszych zmian. Ustawiczny rozwój form parenteralnych z pewnością zaowocuje w przyszłości kolejnymi nowościami w obszarze postaci leków do wstrzyknięć. Obecnie prowadzone są badania nad nowymi formami o przedłużonym uwalnianiu w postaci żeli iniekcyjnych. Stale obserwuje się postęp w zakresie projektowania nowych systemów do wstrzyknięć, zapewniających precyzję podawanych dawek leku, eliminację ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego oraz bezbolesną aplikację (wstrzykiwacze bezigłowe).
    Obserwuje się silny rozwój postaci pediatrycznych, w których główną rolę odgrywają postacie leku rozpadające się w jamie ustnej. Powstaje też idea wprowadzenia na rynek wielkokompartmentowej postaci leku dla dzieci w formie minitabletek czy peletek, które będą zapewniały precyzyjne dawkowanie w zależności od wieku dziecka, poprzez „mnożenie” jednostek, a nie ich dzielenie, zapewniając jednocześnie właściwe maskowanie smaku i ułatwienie połykania.
    Wprowadzanie na rynek farmaceutyczny tak innowacyjnych rozwiązań z pewnością przyczyni się do prawidłowego i regularnego stosowania leków przez pacjentów, pomoże uniknąć wielu błędów w ich przyjmowaniu, a co za tym idzie zwiększy skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Wszystkie powyższe rozwiązania technologiczne to droga do innowacyjności przemysłu generycznego.

Autor: Anna Kluk, Magdalena Czajkowska, Małgorzata Sznitowska, Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 1/2012

Źródło fot.: www.sxc.hu

Literatura dostępna w redakcji.