Pierwsza grupa metod wytwarzania tabletek szybko rozpadających się w jamie ustnej oparta na emulsji suchej (emulsji pierwotnej po wysuszeniu) obejmuje liofilizację, suszenie rozpyłowe czy technikę odparowania rozpuszczalnika. Druga grupa sposobów otrzymywania tych układów (niewykorzystująca emulsji pierwotnej i procesu jej suszenia) zawiera takie techniki, jak sublimacja, granulacja, formowanie i kompresję bezpośrednią. Każda z metod ma swoje wady i ograniczenia, a jej odpowiedni wybór pozwala na wyprodukowanie preparatów o najlepszych właściwościach fizykochemicznych, co przekłada się na ich jakość.

Opracowanie bądź ulepszanie
    Badaniami tabletek szybko rozpadających się w jamie ustnej zajmują się ośrodki naukowo-badawcze przemysłu farmaceutycznego, jak i środowisko akademickie [10]. Obejmują one analizę gotowych tabletek, a w przypadku układów wytworzonych na bazie emulsji suchych, także kontrolę emulsji pierwotnych, z których są sporządzone. Badaniu podlega prowadzenie procesu suszenia emulsji pierwotnych.
    Gotowe tabletki analizuje się pod kątem: wytrzymałości mechanicznej, czasu ich rozpadu, profilu uwalniania substancji czynnej, jednolitości masy [11], ale także zdolności rekonstrukcji oryginalnej emulsji. Parametry te są sprawdzane zgodnie z procedurami zawartymi w farmakopeach [12]. Badania emulsji pierwotnych z kolei obejmują kontrolę lepkości i wielkości kropel fazy rozproszonej. Eksperymenty te mają na celu ocenę jakości [12] oraz określenie właściwości tabletek szybko rozpadających się w jamie ustnej. Cechy te wynikają z receptury, dlatego też jednym z najczęściej poruszanych w literaturze problemów badawczych jest jej opracowanie bądź ulepszenie.

Badaniami tabletek szybko rozpadających się w jamie ustnej zajmują się ośrodki naukowobadawcze przemysłu farmaceutycznego, jak i środowisko akademickie [10]. Obejmują one analizę gotowych tabletek, a w przypadku układów wytworzonych na bazie emulsji suchych, także kontrolę emulsji pierwotnych, z których są sporządzone.

Receptura farmaceutycznych emulsji suchych
    Szczegółowa receptura tabletek szybko rozpadających się w ustach stanowi tajemnicę producenta. Dostosowana jest ona do techniki otrzymywania produktu i oprócz substancji aktywnej, jak każda inna postać leku, wymaga obecności przynajmniej jednej, a w wielu przypadkach kilku substancji pomocniczych.
    W przypadku tabletek szybko rozpadających się w ustach, opartych na emulsji pierwotnej, dodawane są one zarówno do fazy olejowej, jak i wodnej. Związki te umożliwiają podanie choremu substancji leczniczej, a umiejętnie dobrane mogą polepszyć terapię, sterować działaniem substancji leczniczej oraz wykazywać działanie lecznicze [13]. Nieodpowiednio zastosowane substancje pomocnicze obciążają organizm, opóźniają uwalnianie substancji czynnej, powodują jej częściowy lub niecałkowity rozkład, zmniejszając skuteczność leku oraz mogą tworzyć z substancją aktywną połączenia o charakterze toksycznym [14].
    Ilość substancji pomocniczych powinna być ograniczona do minimum. Dlatego też dąży się do tego, aby w recepturze każda pełniła możliwie jak najwięcej ról [14]. Do najważniejszych substancji pomocniczych w recepturze tabletek szybko rozpadających się w jamie ustnej można zaliczyć: emulgatory lub substancje suspendujące, substancje wiążące i zagęszczające – modyfi katory właściwości reologicznych, substancje zwilżające, środki konserwujące, przeciwutleniacze, barwniki, substancje smakowe, środki rozsadzające, środki wypełniające. Każda z tych substancji pełni dokładnie określoną funkcję, umożliwiającą wytworzenie preparatu o ściśle określonych właściwościach.

Rodzaj i maksymalna dawka substancji leczniczej
    Prace badawcze dotyczą układów zawierających substancje przeciwhistaminowe, np. loratydynę, fosforan prednisolu; przeciwbólowe i przeciwzapalne, np. piroksikam, acetaminophen, ibuprofen, etenzamid; substancje stosowane w leczeniu nadciśnienia, np. amylodypina, hydrochlorotiazyd, chlorowodorek diltiazemu; przeciwgrzybiczne, np. gryzeofulwina; uspokajające i nasenne np. fenobarbital; charakteryzujące się koniecznością regularnego i często codziennego stosowania.
    W przypadku tabletek szybko rozpadających się w jamie ustnej największą dawkę substancji leczniczych można wprowadzić, stosując metodę kompresji bezpośredniej. W przypadku liofilizowanych emulsji suchych maksymalna dawka leku wynosi 60 mg [5]. Dodatkowo substancja aktywna musi być chemicznie stabilna i nierozpuszczalna w wodzie, posiadać wielkość cząstek poniżej 50 μm [5]. Większy rozmiar prowadzi bowiem do sedymentacji leku, która jest zjawiskiem niekorzystnym. Substancje aktywne rozpuszczalne w wodzie mogą tworzyć mieszaninę eutektyczną, przez co może nie nastąpić całkowite zamrożenie produktu [2, 5].
    Ilość i rodzaj wprowadzonej do receptury substancji aktywnej determinuje czas rozpadu tabletek. Jak wykazał Corveleyn i Remon [25], wprowadzenie do receptury substancji aktywnej obniża wytrzymałość mechaniczną tabletki. Substancje aktywne zmieniają także wielkość kropel fazy rozproszonej emulsji pierwotnej, co w konsekwencji może prowadzić do zmian w ich biodostępności [42].

Emulgatory
    Muszą być sprawdzone i dopuszczone do użytku przez Amerykańską Komisję ds. Żywności i Leków (z ang. Food and Drug Administration). Wybór emulgatora uzależniony jest od rodzaju składników aktywnych, które mają zostać zemulgowane [3, 15]. Najczęściej używanymi emulgatorami są te pochodzenia naturalnego oraz niejonowe, tj. lecytyna będąca fosfolipidem, emulgatory należące do grupy Tweenów i Spanów, pochodne celulozy, w tym metyloceluloza (MC) i hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) oraz proteiny, np. żelatyna.
    Emulgatory stosowane do wytwarzania postaci leku w formie emulsji ułatwiają równomierne rozproszenie fazy wewnętrznej i wykazują działanie stabilizujące [2, 3, 14, 16, 17, 18]. Vyas, Jain i współpracownicy [16] wykazali, że aby otrzymać stabilne emulsje pierwotne, zawierające 10% mas. oleju sojowego (HLB=7), konieczne jest zastosowanie emulgatorów niejonowych Tween 80 i Span 80 w stosunku masowym 1:4. Mieszanina ta ma liczbę HLB=6,2.
    Czynnikiem kluczowym, wpływającym na stabilność emulsji, prócz rodzaju emulgatora dobranego do fazy tłuszczowej, jest wyznaczenie jego najkorzystniejszego stężenia. Dodatek emulgatora do preparatu farmaceutycznego może zmieniać aktywność biologiczną i biodostępność substancji aktywnej, zwiększyć jej stopień uwalniania oraz zmniejszyć lub zwiększyć jej absorpcję w organizmie. Obniżenie absorpcji substancji aktywnej ma miejsce, gdy zastosuje się zbyt wysokie stężenie surfaktantu (przekraczające stężenie, wymagane do solubilizacji leku), ponieważ obniża on potencjał chemiczny środka farmaceutycznego [19].
    Vyas, Jain i współpracownicy [16] oraz Ahmed [20] wykazali, że rodzaj użytego emulgatora wpływa na lepkość emulsji pierwotnej. Najwyższą lepkością odznaczały się emulsje zawierające HPMC, w porównaniu do emulsji z emulgatorami niejonowymi, tj. Tweenem 80 i Spanem 80. Przyczyną tego jest fakt, iż HPMC posiada właściwości wiążące [21]. Ahmed [20] pominął jednak wpływ fazy wodnej – roztworu żelatyny, która także posiada właściwości emulgujące i wiążące. Badania emulgatorów z grupy protein, tj. żelatyny prowadził Hansen i współpracownicy [22]. Żelatyna była substancją tworzącą film na powierzchni kropel fazy rozproszonej. 
    Badania te wykazały, że rodzaj zastosowanego emulgatora wpływa na wielkość kropel fazy rozproszonej emulsji pierwotnych. Dollo [23] jako emulgator zastosował kazeinian sodu – był on jednak nieodpowiedni, ponieważ, aby otrzymać stabilne emulsje, należało zastosować 6-krotną homogenizację wysokociśnieniową.

Środki konserwujące
    Te substancje dodawane są do emulsji farmaceutycznych, ponieważ zawarta w nich faza wodna sprzyja rozwojowi mikroorganizmów [27]. Szczególne znaczenie ma to w produktach typu O/W, gdzie faza wodna jest fazą zewnętrzną i jej zanieczyszczenie zachodzi bardzo łatwo.
    Środki dodawane do emulsji powinny działać zarówno bakteriobójczo, jak i grzybobójczo, wykazywać się szybkim działaniem i szerokim spektrum przeciwbakteryjnym w dużym zakresie temperatury i pH [28]. Drobnoustroje wytwarzają nieprzyjemny zapach, zmieniają kolor emulsji, mogą powodować także rozkład emulgatorów niejonowych i anionowych oraz stabilizatorów pochodzenia naturalnego, co w konsekwencji prowadzi do złamania emulsji [28]. Nieodpowiedni dobór środków konserwujących skutkuje tym, iż nie działają one tam, gdzie są najbardziej potrzebne, gdyż nie osiągają one wystarczającego stężenia w fazie wodnej. Środki konserwujące o niskim współczynniku podziału O/W będą wykazywać wyższe stężenie w fazie wodnej.
    Na efektywność środków konserwujących wpływają także ich interakcje z innymi składnikami emulsji. Bardzo często stosuje się w preparatach mieszaninę kilku środków przeciwdrobnoustrojowych. W przypadku, gdy środek konserwujący jest rozpuszczalny w oleju oraz jeśli zawartość fazy olejowej w emulsji wzrasta, to stężenie substancji konserwującej w fazie wodnej spada i odwrotnie [28]. Substancje konserwujące, stosowane w emulsjach farmaceutycznych, są to m.in. metylo-etylo-, propylo- i butyloparabeny (stężenie 0,01-0,3% mas.), kwas beznoesowy (stężenie 0,1% mas. i pH poniżej 5), czwartorzędowe związki amonowe, tj. cetrymid, który może być także stosowany jako podstawowy emulgator, alkohol benzylowy (stężenie 0,1-3% mas.), fenoksyetanol (stężenie 0,5-1% mas.), chlorokrezol (stężenie 0,05-0,2% mas) [27-29].

Literatura dostępna w redakcji.

Autor: dr hab. inż. Barbara Tal-Figiel – prof. PK, Agnieszka Kulawik-Pióro, Instytut Inżynierii Chemicznej i Procesowej, Wydział Inżynierii i Technologii Chemicznej, Politechnika Krakowska

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 2/2012

Źródło fot.: photogenica.pl; sxc.hu